表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系精選(九篇)
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第1篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據(jù)一席之地，人類基因組計劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科——表觀遺傳學(xué)在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據(jù)[1]。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。
表觀遺傳學(xué)是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門學(xué)科[2]。表觀遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等[3]，任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病，包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學(xué)與人類疾病、環(huán)境與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀遺傳治療3個方面進行綜述。
1 表觀遺傳學(xué)修飾與人類疾病
1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病
DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域，在人類基因組中有近5萬個CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過量表達與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定[7]，在SLE病人的T細胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動子區(qū)的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會導(dǎo)致細胞癌變。
1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病
組蛋白的修飾包括乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙?；?、甲基化。一般來說，組蛋白乙酰化標志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之，組蛋白低乙?；蛉ヒ阴；砻魈幱诜寝D(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙?；揎椥枰阴；D(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙?；?HDACs)參與。組蛋白修飾酶異?？蓪?dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙酰化導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。
1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病
染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過影響核小體結(jié)構(gòu)，為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點[9]。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變，可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑，影響基因的正常表達，導(dǎo)致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達抑制有關(guān)[10]。
1.4 X染色體失活相關(guān)疾病
哺乳動物雌性個體不論有多少條X染色體，最終只能隨機保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控，Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達。X染色體的不對稱失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個重要原因[12]。
1.5 基因組印記相關(guān)疾病
基因組印記是指二倍體細胞的一對等位基因(父本和母本)只有一個可以表達，另一個因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時表達或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環(huán)境因素，如食物中的葉酸也會破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤[13]。15號染色體的表觀遺傳異?？蓪?dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達所致;AS是由于母本表達的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失，導(dǎo)致基因印記丟失引起[14]。
1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病
功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變起著重要的作用。短鏈RNA對外源的核酸序列有降解作用以保護自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發(fā)育的過程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細胞中的表達顯著下調(diào)，P53基因可通過調(diào)控miRNA34ac的表達治療腫瘤。在細胞分裂時，短鏈RNA異常將導(dǎo)致細胞分裂異常，如果干細胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。
2 環(huán)境表觀遺傳學(xué)
對多基因復(fù)雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠遠不能解釋疾病的發(fā)生機理，需要環(huán)境與外界因素的作用才會發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，人類疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系，高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系[15]。特別是在發(fā)育初期，不利的環(huán)境、 營養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等[16]。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立，將為環(huán)境射線暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)[17]。
環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性，每個人對環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環(huán)境因素與個體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險性。有人推測上述因素肯定會在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學(xué)痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學(xué)修飾改變也在長時間中錯誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進入老年后才發(fā)生。由此可見，如果改變不良生活習(xí)慣、減少環(huán)境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發(fā)病率。因此研究環(huán)境與表觀遺傳改變的關(guān)系對于預(yù)防和治療人類疾病都有著重要的意義。
3 表觀遺傳學(xué)藥物
人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學(xué)的改變，表觀遺傳學(xué)治療研究如火如荼。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實，但給癌癥、精神疾病以及其他復(fù)雜的疾病的治療帶來了希望。
3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙?；敢种苿?HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機制是抑制腫瘤細胞內(nèi)組蛋白去乙?；?HDAC)活性，引起乙?；M蛋白的積聚，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)細胞周期阻滯、促進細胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨用藥或與其他藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，同時還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的藥理學(xué)作用。
3.2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑
核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用機理是在體內(nèi)通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復(fù)制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強的結(jié)合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑，最初被認為是細胞毒性物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進行抑制正在進行實驗。
3.3 聯(lián)合治療
DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進行表觀修飾治療后的細胞可能對于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應(yīng)當包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個方面，同時運用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對病人進行治療對人類疾病意義重大。
3.4 其他方法
人胚胎干細胞保留有正?；蛴∮?，這些干細胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點，就有可能激活這個正常但是未被利用的野生型基因，從而對其進行基因治療。有報道[21]運用RNAi技術(shù)沉默胰島β細胞相關(guān)基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結(jié)腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對預(yù)防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。
4 結(jié) 語
從表觀遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在，人們對表觀遺傳學(xué)與人類疾病的發(fā)生有了更深入的認識。人類表觀基因組計劃(human epigenome proiect，HEP)已經(jīng)于2003年開始實施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項計劃可以進一步加深研究者對于人類基因組的認識，為表觀遺傳學(xué)方法治療人類復(fù)雜疾病提供藍圖[1]。但是，表觀遺傳學(xué)與人類生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系，人類對表觀遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級階段。應(yīng)更進一步研究表觀遺傳學(xué)機制、基因表達以及與環(huán)境變化的關(guān)系，有效減少表觀遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險，努力探索這片造福人類的前沿領(lǐng)域。
參考文獻
[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.
[2] 董玉瑋，候進惠，朱必才，等.表觀遺傳學(xué)的相關(guān)概念和研究進展[J].生物學(xué)雜志，2005，22(1):1-3.
[3] 張永彪，褚嘉佑.表觀遺傳學(xué)與人類疾病的研究進展[J].遺傳，2005，27(3):466-472.
[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.
[5] 吳超群.表觀遺傳學(xué)和人類疾病[J].中國優(yōu)生優(yōu)育2007，13(3):112-119.
[6] 趙紅宇，李紅，張旭，等.侵襲性牙周炎的表觀遺傳學(xué)研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2006，27(21)：29.
[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.
[8]李莉，李真.表觀遺傳學(xué)在腫瘤診斷及治療中的研究進展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，37(11)：1250.
[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.
[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.
[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.
[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.
[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.
[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.
[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.
[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.
[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.
[18] 南，徐克前.表觀遺傳學(xué)藥物FK228的藥理作用及機制[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志，2008.28(4)297-300.
[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.
第2篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué)；染色體失活；DNA甲基化；組蛋白修飾；基因組印記
遺傳學(xué)是指基于基因序列改變所致基因表達水平變化，如基因突變、基因雜合丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定等；而表觀遺傳學(xué)則是指基于非基因序列改變所致基因表達水平變化，如DNA甲基化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等；表觀基因組學(xué)則是在基因組水平上對表觀遺傳學(xué)改變的研究。
通俗的講，表觀遺傳學(xué)是研究在沒有細胞核DNA序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。也指生物發(fā)育過程中包含的程序的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在DNA序列中未包含的基因調(diào)控信息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題。在分子水平上，表觀遺傳學(xué)解釋了DNA序列所不能解釋的諸多奇怪的現(xiàn)象。如：同一等位基因可因親源性別不同而產(chǎn)生不同的基因印記疾病，疾病嚴重程度也可因親源性別而異。表觀遺傳的現(xiàn)象很多，主要包括：染色體失活、DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記等。
1 染色體失活
在哺乳動物中，雌雄性個體X 染色體的數(shù)目不同，這類動物需要以一種方式來解決X 染色體劑量的差異。在雌性哺乳動物中，兩條X 染色體有一個是失活的，稱為X染色體的劑量補償。人類存在相同的現(xiàn)象，女性有兩條X染色體，而男性只有一條X染色體，為了保持平衡，女性的一條X染色體被永久失活。X染色體失活的選擇和起始發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，這個過程被X 失活中心(X - inactivation center) 所控制。這個失活中心存在著X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因Xist (X - inactive - specifictranscript) ，當失活的命令下達時，這個基因就會產(chǎn)生一個17 kb 不翻譯的RNA 與X 染色體結(jié)合，引發(fā)失活。Xist基因編碼Xist RNA，Xist RNA包裹在合成它的X染色體上，引發(fā)X染色體失活；隨著Xist RNA在X染色體上的擴展，DNA甲基化和組蛋白的修飾馬上發(fā)生，這對X染色體失活的建立和維持有重要的作用。X 染色體失活是表觀遺傳學(xué)最典型的例子，它可以通過有絲分裂或減數(shù)分裂遺傳給后代。人們可以通過了解染色體失活的原理來解釋遺傳規(guī)律。
2 DNA 甲基化
所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結(jié)合一個甲基基團。它是基因組DNA 的一種主要表觀遺傳修飾形式，是調(diào)節(jié)基因組功能的重要手段。CpG常成簇存在，人們將基因組中富含CpG的一段DNA 稱為CpG島，通常長度在1～2 kb 左右。人類基因組中大小為100～1 000 bp左右且富含CpG二核苷酸的CpG島總是處于未甲基化狀態(tài)，并且與56%的人類基因組編碼基因相關(guān)。CpG島常位于轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)附近，在DNA 甲基化過程中胞嘧啶突出于DNA 雙螺旋并進入與胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合部位的裂隙中，該酶將S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 的甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶的5′位，形成5 - 甲基胞嘧啶。由于DNA甲基化與人類發(fā)育和腫瘤疾病的密切關(guān)系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活問題，DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的重要研究內(nèi)容。體內(nèi)甲基化狀態(tài)有3種：持續(xù)的低甲基化狀態(tài)、誘導(dǎo)的去甲基化狀態(tài)和高度甲基化狀態(tài)。DNA 甲基化主要是通過DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶家族來催化。DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶分兩種：維持甲基化酶和重新甲基化酶。在細胞分化的過程中，基因的甲基化狀態(tài)將遺傳給后代細胞。但在哺乳動物的生殖細胞發(fā)育時期和植入前胚胎期，其基因組范圍內(nèi)的甲基化模式通過大規(guī)模的去甲基化和接下來的再甲基化過程發(fā)生重編程，從而產(chǎn)生具有發(fā)育潛能的細胞。
3 組蛋白修飾
組蛋白是真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是一類小分子堿性蛋白質(zhì)。組蛋白有兩個活性末端：羧基端和氨基端。染色體的多級折疊過程中，需要DNA 同組蛋白結(jié)合在一起。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP 核糖基化、羰基化等，它們都是組蛋白密碼的基本元素。與DNA 密碼不同的是，組蛋白密碼和它的解碼機制在動物、植物和真菌類中是不同的。我們從植物細胞保留有發(fā)育成整個植株的全能性和去分化的特性中，就可以看出它們在建立和保持表觀遺傳信息方面與動物是不同的。乙?；揎棿蠖嘣诮M蛋白H3 的Lys9 、14 、18 、23 和H4 的Lys5 、8、12 、16 等位點。甲基化修飾主要在組蛋白H3 和H4 的賴氨酸和精氨酸兩類殘基上。研究也顯示，在進化過程中組蛋白甲基化和DNA甲基化兩者在機能上被聯(lián)系在一起。在引起基因沉默的過程中，沉默信號(DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重新裝配)是如何進行的目前仍處于研究階段。當DNA量增加時，阻抑作用可消除，轉(zhuǎn)錄便開始進行。這說明組蛋白的阻抑作用不是抑制RNA聚合酶，而是組蛋白與DNA相結(jié)合后，將DNA束縛住使其不能轉(zhuǎn)錄。
4 基因組印記
第3篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
關(guān)鍵詞 骨髓增生異常綜合征 表觀遺傳學(xué) DNA甲基化 組蛋白去乙?；?/p>
中圖分類號：R979.19 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2013）03-0013-04
Current status of epigenetic targeting treatment of myelodysplastic syndrome
DING Qianqian*， CHEN Qinfen**
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT DNA methylation and histone deacetylation are the important part of epigenetics abnormalities of myelodysplastic syndrome （MDS）. Currently epigenetically active drugs， including DNA methyltransferase inhibitors and histone deacetylase inhibitors， have become a novel targeting epigenetic modifiers therapy in MDS field. This review summarizes the current status of epigenetic treatment of MDS in order to provide reference information for clinical practice.
KEY WORDS myelodysplastic syndrome； epigenetics； DNA methylation； histone deacetylation
表觀遺傳學(xué)（epigenetics）是研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變、但基因的表達發(fā)生了可遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。“epigenetics”一詞最早由Waddington于1942年提出[1]，是一種與遺傳學(xué)（genetics）相對應(yīng)的概念，主要研究基因型和表型的關(guān)系。Holiday[1]在1987年對表觀遺傳學(xué)作出了更為系統(tǒng)的論述，即指“沒有DNA序列變化、但可遺傳的基因表達改變”。表觀遺傳學(xué)的分子機制包括DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（histone modification）、染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）和RNA干擾（RNA interference）4種。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome， MDS）是一組起源于造血干細胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少和造血功能衰竭，可高風(fēng)險向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia， AML）轉(zhuǎn)化。MDS的發(fā)生是一個多因素、多步驟的過程，除有一系列的細胞遺傳學(xué)改變外，表觀遺傳學(xué)的異常在MDS的發(fā)病機制中也起著非常重要的作用。由于表觀遺傳改變具有可逆性，故能逆轉(zhuǎn)表觀遺傳異常的藥物成為近年MDS治療的新策略[2]。
MDS的表觀遺傳異常主要涉及DNA甲基化和組蛋白去乙?；╤istone deacetylation）等。DNA甲基化由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase， DNMT）催化；組蛋白乙?；瘎t受兩種作用相反的酶即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase， HAT）和組蛋白去乙酰酶（histone deacetylase， HDAC）的調(diào)控[3]。抑癌基因的DNA甲基化或組蛋白去乙?；瘯?dǎo)致抑癌基因的靜默，與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。DNMT抑制劑和HDAC抑制劑的臨床應(yīng)用不僅為MDS治療提供了新的手段，而且也為其他腫瘤的治療提供了借鑒，因為表觀遺傳異常也普遍存在于其他實體或非實體腫瘤中[4]。
1 DNMT抑制劑治療MDS
甲基化異常是最常見、也是目前研究得最多的腫瘤表觀遺傳改變。腫瘤細胞DNA在基因啟動子區(qū)域的CpG島的高度甲基化會改變?nèi)旧|(zhì)的構(gòu)象、抑制基因的轉(zhuǎn)錄，從而使基因表達靜默。迄今為止，美國FDA共批準過兩個具有表觀遺傳療效的藥物用于MDS的治療，它們分別是阿扎胞苷（azacytidine， 即5-氮雜胞苷， 5-AZA）和地西他濱（decitabine， 即5-氮雜-2’-脫氧胞苷， DAC）[5]。這兩個藥物均為核苷類DNMT抑制劑，可通過磷酸化后摻合到基因組DNA中與DNMT形成共價復(fù)合物、抑制DNMT與DNA結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)甲基活性、最終誘導(dǎo)DNA去甲基化[3，6]。
1.1 5-AZA
5-AZA于1963年被合成，此后曾進行用于治療AML的臨床研究并被證明有效[7]，2004年5月被美國FDA批準用于MDS治療[8]，是第一個靶向表觀遺傳的DNMT抑制劑，批準依據(jù)是一項代號為“美國癌癥與白血病研究組B（Cancer and Leukemia Group B， CALGB）9221”的隨機、對照臨床研究數(shù)據(jù)[8-10]。該研究納入191例《國際預(yù)后評分系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System， IPSS）》評分為高危、中危-2和中危-1并伴進行性血細胞減少的MDS患者，比較了5-AZA與最佳支持治療（best supportive care， BSC）的療效。結(jié)果顯示，接受5-AZA皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重復(fù)1個療程治療患者的生活質(zhì)量明顯改善、輸血需求明顯減少且高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間明顯延遲。在另一項代號為“AZA-001”的國際多中心、平行、開放試驗中，358例高危MDS患者被隨機分成5-AZA治療組和傳統(tǒng)治療（BSC、小劑量阿糖胞苷、強誘導(dǎo)化療）組。結(jié)果顯示，5-AZA組患者的總生存期明顯改善：5-AZA組和傳統(tǒng)治療組的中位生存期分別為24.5和15個月（p＝0.000 1），2年生存率分別為51%（42.1%～58.8%）和26%（18.7%～34.3%）。5-AZA組的完全緩解率達17%、總有效率為49%，均優(yōu)于傳統(tǒng)治療組[11]。這些數(shù)據(jù)表明，5-AZA治療可有效延長高危MDS患者的總生存期及進展至AML或死亡的時間。5-AZA治療也可有效延長老年高危MDS患者的總生存期及進展至AML或死亡的時間[12]。Musto等[13]回顧性分析了74例接受5-AZA治療的低?；蛑形?1 MDS患者的情況，發(fā)現(xiàn)總反應(yīng)率為45.9%，其中64例患者經(jīng)4個療程治療后的總反應(yīng)率為51.6%、中位反應(yīng)時間為6個月、中位隨訪15個月時的生存率為71.0%，證明5-AZA治療不僅可以延緩高危MDS進展、而且對低危MDS患者也有一定的療效。
美國FDA批準的5-AZA治療方案原為皮下注射75 mg/（m2·d）共7 d、每4周重復(fù)1個療程，至少連續(xù)用4個療程；2007年1月，美國FDA又批準了5-AZA的經(jīng)靜脈內(nèi)給藥方案[14]。5-AZA已于2010年被美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的《臨床實踐指南》列為對中危-2和高危MDS患者有Ⅰ類證據(jù)的優(yōu)選治療藥物[15]，是中危和高危MDS、尤其是不能耐受化療的老年MDS患者的重要治療選擇。
1.2 DAC
5-AZA是DAC的一種前體藥物。DAC于1964年被合成，在體外的去甲基化作用較5-AZA高30倍以上，最初亦用于AML治療研究[7]。對DAC的研究幾乎與5-AZA同時進行[4]。DAC在高劑量時有細胞毒作用、在低劑量時有去甲基化作用，治療MDS有劑量低和毒性低的優(yōu)勢[16]。DAC于2006年5月被美國FDA批準用于中危-2和高危MDS治療，是第2個靶向表觀遺傳的DNMT抑制劑，批準依據(jù)是一項代號為“NCT 00071799”的在美國和加拿大共22家醫(yī)院的臨床中心進行的國際多中心、隨機、對照試驗數(shù)據(jù)。該試驗納入358例高危MDS患者，結(jié)果顯示與BSC組相比，DAC治療組的總緩解率和總改善率明顯更高，且有8%患者的細胞遺傳學(xué)改善，說明DAC可以改變MDS的病程[11，17]。2008年9月，中國國家食品與藥品監(jiān)督管理局也批準DAC用于中危-2和高危MDS治療[18]。
DAC的治療方案有3 d和5 d方案兩種，分別是每8小時經(jīng)靜脈內(nèi)輸注（＞3 h）1次15 mg/m2連用3 d、每6周為1個療程和每天經(jīng)靜脈內(nèi)輸注（＞1 h）20 mg/m2連用5 d、每4周為1個療程。5 d方案的耐受性和治療反應(yīng)率均更好，常見不良反應(yīng)是骨髓抑制、惡心和皮疹等（存在個體差異）。低危MDS患者接受DAC每天皮下注射20 mg/m2連用3 d或每周3次治療也可獲得良好的療效[19]。
2 HDAC抑制劑治療MDS
組蛋白修飾比DNA甲基化復(fù)雜得多，包括組蛋白的乙?；⒘姿峄?、甲基化、泛素化、糖基化、二磷酸腺苷核糖基化和羰基化等，其中研究得最多的是乙酰化。染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄狀態(tài)依賴于組蛋白編碼，HDAC在染色質(zhì)構(gòu)象改變中也起部分作用。組蛋白尾部賴氨酸殘基的局部修飾會影響染色質(zhì)的構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄。通常，組蛋白賴氨酸殘基的乙?；c轉(zhuǎn)錄激活狀態(tài)的染色質(zhì)（常染色質(zhì)）相關(guān)，而組蛋白的去乙?；c轉(zhuǎn)錄失活狀態(tài)的染色質(zhì)（異染色質(zhì)）相關(guān)[20]。組蛋白的磷酸化主要影響信號傳導(dǎo)通路中相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白的乙酰化和磷酸化都是可逆的，但組蛋白的甲基化一直被認為是不可逆的過程。組蛋白甲基化和DNA甲基化會聯(lián)合作用和共同參與基因靜默，并通過DNA復(fù)制而傳遞下去[21]。鑒于組蛋白乙?；哂锌赡嫘缘奶卣鳎壳癕DS的表觀遺傳藥物除DNMT抑制劑外還有HDAC抑制劑。
HDAC抑制劑是通過促進腫瘤細胞分化、抑制腫瘤細胞增殖和（或）凋亡、調(diào)控細胞周期而使靜默的抑癌基因重新表達的[22-23]。HDAC抑制劑可依化學(xué)結(jié)構(gòu)分為4類：①短鏈脂肪酸類物質(zhì)，如丙戊酸（valproic acid）、丁酸酯類物質(zhì)；②異羥肟酸（氧肟酸）類物質(zhì)，如曲古抑菌素A、伏立諾他（vorinostat）、LBH589/LAQ824、PXD101；③環(huán)肽類物質(zhì)，如FK228、縮酚酸肽；④苯甲酰胺類物質(zhì)，如地那林（tacedinaline）、MS-275[23-25]。20世紀90年代以來，越來越多的HDAC抑制劑被發(fā)現(xiàn)及用于血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤的治療研究。新型HDAC抑制劑可在小劑量、低濃度下誘導(dǎo)腫瘤細胞分化和選擇性凋亡，抗腫瘤譜廣且對正常細胞無毒性。其中，丁酸酯類物質(zhì)是第一類得到驗證的HDAC抑制劑；vorinostat于2006年10月被美國FDA批準用于皮膚T細胞淋巴瘤治療，是第一個被美國FDA批準的HDAC抑制劑[25]。
2001年起，HDAC抑制劑開始被用于MDS治療研究。Kuendgen等[26]用丙戊酸聯(lián)合全反式維甲酸治療MDS，低危、中危-1、中危-2和高危MDS組的總反應(yīng)率分別為8%、11%、22%和50%，治療反應(yīng)主要見于低危核型組。其他HDAC抑制劑苯丁酸酯（phenylbutyrate）、縮酚酸肽、LBH589、vorinostat和MS-275也在進行治療MDS的Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗，盡管反應(yīng)率較DNMT抑制劑低，但顯示有良好的安全性[26]。丙戊酸是一種抗癲癇藥，在抗癲癇有效治療濃度時表現(xiàn)出很強的HDAC抑制活性，國內(nèi)研究也顯示其治療MDS有效[27-28]。
3 表觀遺傳藥物的聯(lián)合治療
基于DNA甲基化和組蛋白修飾對抑癌基因靜默的共同作用，推測DNMT抑制劑和HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)有良好的協(xié)同作用。近年來進行的DNMT抑制劑5-AZA或DAC聯(lián)合HDAC抑制劑丙戊酸或苯丁酸酯治療MDS的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示，總反應(yīng)率為54%、完全反應(yīng)率為22%[25]。Gore等[29]發(fā)現(xiàn)，在治療的第1個療程就有與治療相關(guān)的DNA甲基化逆轉(zhuǎn)。但也有研究指出，合用丙戊酸并未提高療效。Issa等[30]用DAC聯(lián)合或不聯(lián)合丙戊酸治療67例MDS和AML患者，發(fā)現(xiàn)是否合用丙戊酸對療效沒有顯著影響，推測這可能與DNA高甲基化水平僅部分通過組蛋白去乙?；禄蜢o默有關(guān)。當然，這些臨床試驗的病例數(shù)還偏少，最終結(jié)論仍待進一步的更大規(guī)模的臨床隨機試驗的揭示。
4 結(jié)語
作為一種靶向治療手段，表觀遺傳藥物治療MDS這種難治性惡性克隆性疾病有一定的療效和優(yōu)勢，今后的研究將著重于表觀遺傳藥物的理想劑量及治療方案、表觀遺傳藥物的精確作用機制、是否有可用于預(yù)測療效或耐藥的生物標記以及新藥開發(fā)等方面。5-AZA的口服前體藥物2’，3’，5’-三乙?；?5-阿扎胞苷（2’，3’，5’-triacetyl-5-azacitidine， TAC）目前已經(jīng)完成動物試驗，即將進入臨床試驗。作為5-AZA的前體藥物，持續(xù)口服TAC可使患者持續(xù)暴露于小劑量、低毒性的5-AZA治療中，有利于延緩DNA低甲基化作用并減緩MDS向AML的進展[31]。
參考文獻
[1] Holliday R. Epigenetics： a historical overview [J]. Epigenetics， 2006， 1（2）： 76-80.
[2] Fathi AT， Abdel-Wahab O. Mutations in epigenetic modifiers in myeloid malignancies and the prospect of novel epigenetic-targeted therapy [J/OL]. Adv Hematol， 2012， 2012： 469592 [2012-05-20]. http：//ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3145345/pdf/AH2012-469592.pdf.
[3] 杜傳清， 毛平. 骨髓增生異常綜合征中表觀遺傳學(xué)的研究進展[J]. 國際輸血及血液學(xué)雜志， 2011， 34（4）： 352-358.
[4] Garcia-Manero G. Modifying the epigenome as a therapeutic strategy in myelodysplasia [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2007， （1）： 405-411 [2012-05-20]. http：///content/2007/1/405.full.pdf+html.
[5] Blum W. How much？ How frequent？ How long？ A clinical guide to new therapies in myelodysplastic syndromes [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2010， （1）： 314-321 [2012-05-20]. http：///content/2010/1/314.full.pdf+html.
[6] Issa JP， Kantarjian HM. Targeting DNA methylation [J]. Clin Cancer Res， 2009， 15（12）： 3938-3946.
[7] Sekeres MA. Treatment of MDS： something old， something new， something borrowed... [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2009， （1）： 656-663 [2012-05-20]. http：///content/2009/1/656.full.pdf+html.
[8] Kaminskas E， Farrell A， Abraham S， et al. FDA Approval summary： azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes [J]. Clin Cancer Res， 2005， 11（10）： 3604-3608.
[9] Buckstein R， Yee K， Wells RA， et al. 5-Azacytidine in myelodysplastic syndromes： a clinical practice guideline [J]. Cancer Treat Rev， 2011， 37（2）： 160-167.
[10] G?tze K， Platzbecker U， Giagounidis A， et al. Azacitidine for treatment of patients with myelodysplastic syndromes （MDS）： practical recommendations of the German MDS Study Group [J]. Ann Hematol， 2010， 89（9）： 841-850.
[11] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstrom-Lindberg E， et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes： a randomised， open-label， phase III study [J]. Lancet Oncol， 2009， 10（3）： 223–232.
[12] Fenaux P， Mufti GJ， Hellstr?m-Lindberg E， et al， Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（4）： 562-569.
[13] Musto P， Maurillo L， Spagnoli A， et al. Azacitidine for the treatment of lower risk myelodysplastic syndromes： a retrospective study of 74 patients enrolled in an Italian named patient program [J]. Cancer， 2010， 116（6）： 1485-1494.
[14] 張勇， 陳潔平. 骨髓增生異常綜合征的表觀遺傳治療[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2009， 38（23）： 3021-3025.
[15] 劉菲， 徐瑞榮. DNA甲基化與骨髓增生異常綜合征研究進展[J]. 腫瘤學(xué)雜志， 2011， 17（5）： 382-384.
[16] 許峰， 李曉. 骨髓增生異常綜合征表觀遺傳學(xué)治療進展[J]. 白血病淋巴瘤， 2009， 18（11）： 690-693.
[17] 李莉， 趙維蒞， 沈志祥. MDS的表觀遺傳學(xué)異常與治療[J]. 國際輸血及血液學(xué)雜志， 2010， 33（3）： 211-215.
[18] 譚昀， 杜熙， 楊薇， 等. 治療骨髓增生異常綜合征新藥——地西他濱[J]. 中國新藥雜志， 2010， 19（2）： 91-94.
[19] 劉真真， 何廣勝. 地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的臨床現(xiàn)狀[J]. 國際輸血及血液學(xué)雜志， 2011， 34（5）： 319-322.
[20] Mufti G， List AF， Gore SD， et al. Myelodysplastic syndrome [J/OL]. Hematology： Am Soc Hematol Educ Program Book， 2003， （1）： 176-199 [2012-05-20]. http：///content/2003/1/176.full.pdf+html.
[21] 陸嶸， 房靜遠. 表觀遺傳修飾與腫瘤[J]. 生命科學(xué)， 2006， 18（1）： 10-14.
[22] Quintás-Cardama A， Santos FP， Garcia-Manero G. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia [J]. Leukemia， 2011， 25（2）： 226-235.
[23] 葉靜嫻， 鹿全意. 組蛋白去乙?；敢种苿┲委熝耗[瘤研究進展[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志， 2010， 26（10）： 777-780.
[24] 檀瓊， 劉全海. 組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯窟M展[J]. 世界臨床藥物， 2010， 31（10）： 616-620.
[25] Stintzing S， Kemmerling R， Kiesslich T， et al. Myelodysplastic syndrome and histone deacetylase inhibitors： “to be or not to be acetylated”？ [J/OL]. J Biomed Biotechnol， 2011， 2011： 214143 [2012-05-20]. http：//ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3100562/pdf/JBB2011-214143.pdf.
[26] Kuendgen A， Strupp C， Aivado M， et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid [J]. Blood， 2004， 104（5）： 1266-1269.
[27] 上官輝， 汪寶貞. 丙戊酸鈉聯(lián)合全反式維甲酸治療骨髓增生異常綜合征22例[J]. 白血病淋巴瘤， 2010， 19（9）： 555-557.
[28] 陳寶安， 張波， 李春蕊， 等. 丙戊酸鈉對骨髓增生異常綜合征細胞株SKM-1作用及其機制的研究[J]. 中國實驗血液學(xué)雜志， 2010， 18（6）： 1515-1519.
[29] Gore SD， Baylin S， Sugar E， et al. Combined DNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in the treatment of myeloid neoplasms [J]. Cancer Res， 2006， 66（12）： 6361-6369.
第4篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
十年如一日 醉心腫瘤研究
應(yīng)建明醫(yī)師于1998年獲北京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位后免試保送攻讀北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理學(xué)系研究生,2000年7月畢業(yè)獲醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位后分配到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科工作。 2003年公派前往美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院新加坡研究中心工作,從事腫瘤表觀遺傳學(xué)的研究。2004年7月在香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床腫瘤學(xué)系攻讀博士學(xué)位。2007年博士畢業(yè)后面臨繼續(xù)在國外任職的選擇,應(yīng)建明內(nèi)心依舊難以釋懷的腫瘤情結(jié)使他回到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科工作,現(xiàn)任病理科分子病理實驗室主管。目前已發(fā)表論著40余篇,其中SCI論文20余篇,曾獲北京市科技進步三等獎和2006-2007年度香港中文大學(xué)研究生最佳研究成績獎。2009年入選北京市科技新星計劃。
應(yīng)建明醫(yī)師的科研工作方向為腫瘤表觀遺傳學(xué)及腫瘤標記物的鑒定和應(yīng)用?，F(xiàn)承擔(dān)及參與國家自然科學(xué)基金、院所科研項目基金6項,并為國內(nèi)外多種著名腫瘤雜志的特約審稿人。腫瘤表觀遺傳學(xué)改變是腫瘤發(fā)生和發(fā)展最關(guān)鍵的分子機制之一。應(yīng)建明醫(yī)師主要從事發(fā)現(xiàn)和鑒定被表觀遺傳學(xué)機制尤其是DNA甲基化沉默的新抑癌基因。以國內(nèi)常見腫瘤如食管癌、鼻咽癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌等為腫瘤模型,應(yīng)用各種技術(shù)如表觀遺傳學(xué)方法、基因組學(xué)、雜交消減、微距陣雜交等鑒定新的候選抑癌基因。部分研究成果發(fā)表于國際著名腫瘤學(xué)研究雜志。發(fā)現(xiàn)并研究這些被表觀遺傳學(xué)調(diào)控失活的抑癌基因,不但有利于了解腫瘤發(fā)生和發(fā)展的分子機制,而且為開發(fā)新的腫瘤生物標記物用于腫瘤早期診斷、預(yù)后評估及腫瘤分子治療提供了科學(xué)基礎(chǔ)和依據(jù)。
分子病理學(xué)的“踐行者”
通過應(yīng)建明醫(yī)師的講解使我們了解到,在腫瘤診治過程中,外科從術(shù)前、術(shù)中到術(shù)后,放化療從診斷到選擇治療方案,病理診斷的指導(dǎo)作用貫穿始終,包括療效評價以及判斷預(yù)后。然而,人類對腫瘤發(fā)生發(fā)展的認識是局限的,在腫瘤發(fā)展的長期連續(xù)過程中,傳統(tǒng)病理診斷依靠腫瘤組織形態(tài)的表現(xiàn)已經(jīng)不能滿足對不典型或少見腫瘤的診斷和鑒別診斷。隨著分子生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,人們對腫瘤的分子機制逐漸得以闡明,病理學(xué)診斷步入了新的分子水平異常檢測和鑒別。應(yīng)建明醫(yī)師憑借著十余年的潛心研究和艱苦磨礪,在新的挑戰(zhàn)面臨時毅然承擔(dān)了建設(shè)和完善了分子病理實驗室的重任,在擔(dān)任實驗室主管的一年內(nèi)逐步開展了以原位雜交、熒光原位雜交(FISH)、PCR、RT-PCR、DNA測序、流式細胞術(shù)等技術(shù)為主的十余項分子病理檢測項目。這些檢測項目的建立為腫瘤患者的診斷鑒別及促進個體化治療提供了有力的幫助。
腫瘤病理診斷依靠組織形態(tài)結(jié)合當前較完善的免疫組化技術(shù)可以對大部分腫瘤做出正確判斷,但對于某些類型腫瘤尤其是少見類型需要依賴分子病理檢測才能對其良惡性作出判斷,例如,克隆性基因重排檢測用于協(xié)助判斷良性淋巴結(jié)反應(yīng)性增生和惡性淋巴瘤;針對腫瘤的特異性染色體易位檢測用于協(xié)助鑒別軟組織腫瘤的組織來源。顯而易見,分子病理檢測的應(yīng)用成為對這部分腫瘤的確診和鑒別分類不可缺少的關(guān)鍵性依據(jù),即所謂腫瘤分子分型,直接關(guān)系到后續(xù)的治療方案選擇。
隨著分子生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和分子靶向藥物的出現(xiàn),分子靶向治療已經(jīng)成為了腫瘤治療的未來發(fā)展方向,而這種治療必須以腫瘤特異的分子靶點檢測為前提。這些分子靶點在同一種腫瘤的不同個體之間、甚至同一個體的腫瘤發(fā)展的不同階段是存在著差異的,必須根據(jù)患者的分子病理檢測結(jié)果進行治療方案和藥物的選擇。如檢測HER2基因的表達/擴增狀態(tài)、EGFR和KRAS基因的突變狀態(tài)是選擇分子靶向藥物曲妥珠單抗、西妥昔單抗和易瑞沙治療乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺腺癌的前提。大量的臨床研究已證實這些藥物對有適應(yīng)癥的患者具有很好的療效,反之則有毒副作用。
應(yīng)建明醫(yī)師告訴我們,分子病理檢測項目的建立只是個開始,要確保這些檢測結(jié)果的長期準確性和可靠性必須進行嚴格的質(zhì)量控制,避免檢測結(jié)果的假陽性和假陰性。病理科非常注重分子病理檢測的室內(nèi)外質(zhì)控,并率先在乳腺癌的檢測項目中貫徹流程管理理念,從標本的收集、固定到檢測實現(xiàn)了嚴格的規(guī)范化操作優(yōu)化流程。目前應(yīng)建明醫(yī)師還擔(dān)任著北京市病理質(zhì)量控制和改進中心的熒光原位雜交(FISH)檢測管理工作組職務(wù)。
第5篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
關(guān)鍵詞：生命科學(xué)概論;遺傳學(xué);專題討論;教學(xué)模式
中圖分類號：G642.41 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）43-0176-02
21世紀的生命科學(xué)與其他學(xué)科的相互滲透和相互促進，對社會和經(jīng)濟的發(fā)展以及人類的前途和命運產(chǎn)生深刻的影響[1]。目前，在高等學(xué)校非生物類專業(yè)中開設(shè)生命科學(xué)概論課程，已經(jīng)取得越來越多的共識。由于受課時的限制，各個學(xué)校在具體教學(xué)內(nèi)容、課程安排、教學(xué)方式上存在較大的差異[2，3]。遺傳學(xué)是生命科學(xué)的重要組成部分，涉及動物、植物、微生物、細胞、生物化學(xué)、人類遺傳、數(shù)量遺傳、表觀遺傳、遺傳病等方面的內(nèi)容。如何在有限的學(xué)時內(nèi)，取得較好的教學(xué)效果，是生命科學(xué)概論教學(xué)需要探討的問題[4]?！皩ｎ}討論”是以專題為內(nèi)容，以討論為形式的一種教學(xué)方式，有利于培養(yǎng)學(xué)生發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題以及溝通與交流的能力，是傳統(tǒng)講授式教學(xué)的良好補充[5]。近年來，我們采用專題討論的方式，圍繞遺傳學(xué)的基礎(chǔ)知識、相關(guān)的最新研究進展和社會熱點等問題開展教學(xué)，取得一定的成效，受到學(xué)生的歡迎。
一、專題討論的組織和實施
（一）專題選題的篩選與確定
在生命科學(xué)概論的遺傳學(xué)教學(xué)中，以前期的基本知識為基礎(chǔ)，了解學(xué)生在中學(xué)階段文理科的基本情況以及對生命科學(xué)的感興趣話題，收集社會和網(wǎng)絡(luò)上與遺傳學(xué)相關(guān)的熱點問題，確定專題討論的題目。專題題目需要符合以下幾個要求：首先，緊扣教材，不能脫離遺傳學(xué)的范疇。其次，結(jié)合實際，與時俱進，具有一定的新穎性。另外，專題難度要適中，不超出學(xué)生的學(xué)習(xí)范圍，以免影響學(xué)習(xí)興趣。每個學(xué)生都可以根據(jù)自己的興趣和愛好，向教師提出專題選題。
例如，學(xué)生可以在這一課程教學(xué)中篩選出多個能進行討論的專題題目：衰老與遺傳、醫(yī)學(xué)與遺傳、轉(zhuǎn)基因與食品安全、不孕不育與優(yōu)生優(yōu)育、性別決定與同性戀、罕見遺傳病探討、轉(zhuǎn)基因食品的理性思考、人類常見遺傳病知識、遺傳與優(yōu)生、遺傳與環(huán)境――誰決定性格、遺傳病的認識與防治、紅綠色盲的遺傳、人類左右撇子性狀及其遺傳機制分析、人類性別決定和性別鑒定研究進展、先天性唇裂的原因與預(yù)防等。從這些題目可以看出，學(xué)生比較關(guān)注自身、社會和網(wǎng)絡(luò)熱點問題。因此，教師在實際教學(xué)中，可根據(jù)學(xué)生選題的實際情況，挑選感興趣的內(nèi)容，擬定5～6個題目，進行準備和討論。
（二）討論形式與過程
討論可分小組和班級討論兩種方式。一般8～10名學(xué)生組成一個小組，每組學(xué)生可自行選擇專題，推舉一名小組長，對組員進行分工合作，如在收集資料、分類與整理資料、PPT制作等方面進行詳細分工，并在組內(nèi)通過郵件、QQ等方式進行內(nèi)部討論交流，推舉一名同學(xué)進行全班討論與交流，時間控制在10分鐘之內(nèi)。為了體現(xiàn)探究式學(xué)習(xí)模式，提高學(xué)生的科學(xué)思維，專題應(yīng)按照文獻綜述“前言―正文―總結(jié)―參考文獻”的格式撰寫，強調(diào)參考文獻特別是英文文獻的閱讀和使用。
全班專題討論時間一般安排在課程結(jié)束前的2～3周，成績作為學(xué)生的平時成績，計入期末總成績中，用3個課時實施專題討論。討論開始前，擬定1名學(xué)生作為主持人，告知大家本次討論的題目、順序、匯報人。在學(xué)生進行交流匯報時，應(yīng)首先介紹本組成員，以及每位成員在本次交流的貢獻。匯報結(jié)束后，展開討論答辯，依據(jù)討論的熱烈程度，可適當延長時間。討論后，教師要對匯報人的匯報內(nèi)容、討論內(nèi)容等做點評。
總之，在交流討論的過程中，匯報演講人要控制好時間，而討論時間則可適當延長。教師應(yīng)盡可能地不打斷學(xué)生的熱烈討論，當時間較長時提醒課后再接著討論。
（三）專題討論總結(jié)
每位學(xué)生匯報與討論結(jié)束后，教師應(yīng)對匯報人的題目新穎性、PPT制作、文獻查閱、語言表達能力等多方面及學(xué)生討論問題進行點評。由于每組學(xué)生在討論題目、PPT制作、語言表達等方面存在差異，導(dǎo)致匯報討論后的反應(yīng)大不一樣，教師要指出其優(yōu)缺點，增強較弱小組學(xué)生的自信心，不吝惜鼓勵，也要委婉地指出問題。例如，在“人類常見遺傳病的知識”的匯報中，演講人對常見遺傳病的分類、名稱進行介紹，但沒有對一些常見遺傳病的定義進行詳細解釋，PPT的制作更像課件而非專題匯報形式。匯報結(jié)束后，教師應(yīng)委婉地指出存在的問題，如應(yīng)就實際問題以及更能引起大家興趣的方面做更多的努力，這既指出缺點，也會照顧學(xué)生的情緒。在每位學(xué)生的專題匯報討論結(jié)束后，班上其他同學(xué)要依據(jù)合適的評分標準進行打分，最后由專人進行統(tǒng)分、公示，將其作為平時成績。討論結(jié)束后，按照討論的意見和建議，對專題電子文稿和PPT文稿進行修改，提供給每位學(xué)生，讓所有的學(xué)生能主動地參與教學(xué)，獲得更多的知識，比單純教師講授的效果要好。
專題討論式教學(xué)能充分發(fā)揮學(xué)生的主體作用，值得注意的是，也不可忽視教師的引導(dǎo)作用。專題討論式教學(xué)雖然把課堂交給學(xué)生，但教師不能對學(xué)生放任，而是全程對學(xué)生負責(zé)，不可掉以輕心，否則很難達到初衷。不過，這對教師的學(xué)術(shù)水平、教學(xué)能力、組織能力、工作責(zé)任心等提出更高的要求。
二、專題討論的優(yōu)勢和特點
作為非生物類專業(yè)的大學(xué)生，學(xué)習(xí)生命科學(xué)的目的是拓展知識面，加強學(xué)科交叉，促進不同學(xué)科之間的融合，培養(yǎng)正確的生命觀，珍惜生命和熱愛生命[1，2]。有學(xué)者認為，自主討論式的學(xué)習(xí)模式，有助于培養(yǎng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣及獨立思考能力和創(chuàng)新思維能力[3，5]。張羽在遺傳學(xué)的教學(xué)中，認為差異自主式、探究式、合作式的方法可取得較好的效果[6]。專題討論式的教學(xué)方法會使學(xué)生變被動學(xué)習(xí)為主動學(xué)習(xí)，體現(xiàn)自主式、探究式和合作式的特點。學(xué)生在準備專題內(nèi)容時，能夠分工合作又相互合作，不僅大大拓展教材內(nèi)容，增加知識面，還可培養(yǎng)獨立思考、探究和創(chuàng)新能力。
有調(diào)查研究表明，現(xiàn)在大學(xué)生畢業(yè)后，所從事的職業(yè)與大學(xué)所學(xué)專業(yè)的關(guān)系有逐年下降的趨勢，而生命科學(xué)與人類和社會的關(guān)系越來越密切。因此，非生物類大學(xué)生在學(xué)習(xí)生命科學(xué)知識的他同時，應(yīng)學(xué)會獨立思考，掌握不斷學(xué)習(xí)的能力，緊跟科技發(fā)展步伐。而專題討論式的教學(xué)方法，對培養(yǎng)大學(xué)生的自學(xué)能力、獨立思考能力、信息獲取能力、信息分析判斷能力、外文應(yīng)用能力等，有很大的幫助。
在生命科學(xué)概論的遺傳學(xué)教學(xué)中，采用專題討論式教學(xué)方法，會給學(xué)生提供展示自己的機會，讓其語言表達能力、臨場發(fā)揮能力、應(yīng)變能力等得到鍛煉。而且，很多學(xué)生也很喜歡這種教學(xué)方式，期望能夠多開展一些這樣的教學(xué)活動。
三、專題討論的不足和解決思路
（一）存在的不足
生命科學(xué)概論作為非生物類專業(yè)學(xué)生的課程，根據(jù)學(xué)生對象，在該教學(xué)方式實施過程中也存在一些問題，特別是不同專業(yè)和年級的教學(xué)班，在專題討論組織方面比較困難。例如，有學(xué)生說需要花費較多的時間和精力去完成專題，而小組式分工協(xié)作容易使積極性不高的學(xué)生偷懶，個別學(xué)生參與度不高，最后專題形成與討論僅僅依靠小組內(nèi)幾位學(xué)習(xí)認真、有興趣的學(xué)生來完成。一些學(xué)生在引用文獻時過多引用英文二次或三次文獻，沒有較好地閱讀原文獻，容易造成引用偏差。還有，其評價方式有待細化和科學(xué)化等。
（二）解決思路
了解學(xué)生的興趣與態(tài)度，擬定的專題討論應(yīng)貼近需要、實用，增加討論熱情等。在興趣的指引下，學(xué)生才不會覺得這是一種學(xué)習(xí)壓力，而會主動積極去獲取相關(guān)專題知識。
針對學(xué)生英文文獻閱讀能力較弱現(xiàn)象，教師在平時上課過程中可根據(jù)授課內(nèi)容，用較短的時間增加英文文獻的閱讀與講解，并讓學(xué)生試著翻譯文獻，布置英文文獻閱讀任務(wù)，以讀書筆記的形式間接提高學(xué)生英文文獻的閱讀時間和能力。
針對評價方式與標準，征求其他學(xué)科教師和學(xué)生的意見，以提高學(xué)生的知識面和師范技能，設(shè)置更為合理的標準。
參考文獻：
[1]曹陽，張霞，高捷，等.通識教育中生命科學(xué)素養(yǎng)教育初探[J].高校生物學(xué)教學(xué)研究（電子版），2011，1（1）：30-31.
[2]魏俊杰.生命科學(xué)類課程教學(xué)探索與實踐[J].安徽農(nóng)學(xué)通報，2011，（12）：89-90.
[3]明鳳，常芳，李捷.互動式的“教與學(xué)”――“現(xiàn)代生命科學(xué)導(dǎo)論”課程授課方法初探[J].高校生物學(xué)教學(xué)研究（電子版），2013，3（4）：10-13.
[4]邢萬金，莫日根，蘇慧敏.遺傳學(xué)教學(xué)內(nèi)容中與其他課程重疊部分的處理[J].高校生物學(xué)教學(xué)研究（電子版），2011，1（2）：10-13.
第6篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
1．1主要的遺傳改造技術(shù)應(yīng)用于制作動物模型上的優(yōu)缺點
1．1．1轉(zhuǎn)基因技術(shù)該技術(shù)將體外構(gòu)建的包含基因表達框的DNA通過直接注射到受精卵雄原核中，使其在基因組DNA擴增的過程中隨機插入到基因組中而構(gòu)建，其中BAC轉(zhuǎn)基因由于具有能完整地保留基因表達的調(diào)控元件、基因上下游序列較長大大降低了插入位點周圍序列的影響、插入基因組中的拷貝數(shù)較低且傳代較穩(wěn)定等傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因所不具有的優(yōu)點［5］，而越來越受到學(xué)者們的重視。該技術(shù)可以利用強驅(qū)動子使基因過表達，用于模擬和再現(xiàn)基因擴增引起的一些疾病，如許多腫瘤的發(fā)生是由于癌基因的擴增而造成的。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)也可以在體表達針對某個或某些mRNA的micoRNA而關(guān)閉或敲弱這些基因的表達，以再現(xiàn)由于缺乏這些基因表達而造成的疾病。該技術(shù)的主要缺點是:一是插入的隨機性可能造成外源性轉(zhuǎn)基因的表達不能完全遵循原有內(nèi)源性基因表達的模式，對內(nèi)源性基因的表達還可能造成干擾;二是效率低。
1．1．2以同源重組為基礎(chǔ)的遺傳改造技術(shù)該技術(shù)將經(jīng)改造后的序列通過同源重組替換原有的序列，從而達到改造基因的目的。該技術(shù)需經(jīng)歷ES細胞培養(yǎng)、ES細胞內(nèi)重組和篩選、囊胚注射和子宮移植等階段而獲得嵌合鼠，再從嵌合鼠的后代中獲得能穩(wěn)定遺傳改造過的基因的首建鼠。該技術(shù)可以用于對基因進行定點突變、整個或部分序列替換造成該基因功能的缺失，可實現(xiàn)傳統(tǒng)敲除(conventionalknockout)［6］、結(jié)合Cre－loxp［7］、Flp－Frt［8］系統(tǒng)可實現(xiàn)對特定基因的條件性敲除(conditionalknockout，包括組織特性和發(fā)育階段特異性敲除)。該技術(shù)可以模擬和再現(xiàn)人或動物由基因點突變而造成的疾病，可以實現(xiàn)在特定的組織細胞、特定的發(fā)育階段關(guān)閉某個或某些基因的表達，以模擬和再現(xiàn)這些組織細胞或發(fā)育階段相關(guān)的特定疾病的發(fā)生、發(fā)展過程等。該技術(shù)的主要缺點是:受限于ES細胞的培養(yǎng)技術(shù)(目前僅有小鼠、大鼠的數(shù)個ES細胞系可用)、首建鼠獲得率低、周期長等。
1．1．3以人工核酸內(nèi)切酶為基礎(chǔ)的遺傳改造技術(shù)近年來，許多學(xué)者從微生物中發(fā)現(xiàn)了幾種能特異性識別某些堿基序列的內(nèi)切酶并加以改進，發(fā)展成為人工核酸內(nèi)切酶，應(yīng)用該技術(shù)可以精確地對某些特異DNA序列進行識別、結(jié)合和特異性切除，以促進外源DNA序列在缺口處的插入，從而達到切除或者替換原有序列的目的，實現(xiàn)基因改造。近幾年，迅速發(fā)展起來的人工內(nèi)切酶技術(shù)，包括ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9技術(shù)，具有操作簡單、修改精確度高、效率高、周期短、不受ES細胞的局限、可對多種細胞內(nèi)的基因進行改造等優(yōu)點［9］。其中CRISPR/Cas9技術(shù)在南京大學(xué)模式動物研究所得到了很好的開發(fā)和應(yīng)用，黃行許等人利用該技術(shù)已經(jīng)成功實現(xiàn)對包括人ES細胞在內(nèi)的多種種屬和種系細胞株內(nèi)的基因改造，成功地實現(xiàn)了對小鼠［10］、大鼠［11］、猴［12］的基因改造，其中包括條件性敲除改造等。CRISPR/Cas9等新技術(shù)的開發(fā)和利用提高了遺傳改造的成功率，使多種屬、種系的遺傳改造疾病動物模型的構(gòu)建成為可能。
1．2遺傳改造疾病動物模型在醫(yī)藥學(xué)研究上的應(yīng)用及其特點
1．2．1在西醫(yī)藥研究上的應(yīng)用特點及其前景基于對小鼠遺傳信息的深入研究，對人、小鼠疾病的遺傳學(xué)研究成果，目前已通過遺傳改造技術(shù)構(gòu)建出多種能再現(xiàn)人、小鼠疾病的小鼠模型，并被廣泛應(yīng)用于研究和揭示疾病發(fā)生和發(fā)展分別所涉及的信號通路、基因及其調(diào)控等。由于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程實質(zhì)上是體細胞或生殖細胞基因突變及其積累的過程，因此遺傳改造技術(shù)構(gòu)建的腫瘤疾病模型能再現(xiàn)許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程，因此在腫瘤醫(yī)學(xué)研究和抗腫瘤藥物開發(fā)上具有巨大的應(yīng)用價值，并已取得了不小的成果。目前，已獲知腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程是Ras通路［13］、WNT通路［14］或PI3K/AKT通路［15］等促進細胞增殖的信號通路被激活，而p53通路［16］或Rb通路［17］等抑制細胞增殖的信號通路被破壞的過程。在對這些分子機制較為深刻和充分的認識基礎(chǔ)上，已開發(fā)出多種抗腫瘤藥物。例如對靶向EGFR的藥物已被應(yīng)用于臨床上抗腫瘤治療［18］，對p53通路的調(diào)節(jié)模式的認識及對有關(guān)分子結(jié)構(gòu)的了解，促成了MDM2抑制藥物RG7112［19］等的產(chǎn)生，這些藥物均在一定程度上對一些腫瘤有較好的療效。近年來，基于對小鼠轉(zhuǎn)移性腫瘤模型中獲得的有關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移過程所涉及的分子機理的深刻認識，為開發(fā)出能廣泛抑制腫瘤轉(zhuǎn)移藥物提供了理論依據(jù)。由于受到ES細胞培養(yǎng)難等技術(shù)限制，目前遺傳改造疾病動物模型絕大多數(shù)來自于小鼠，CRISPR/Cas9技術(shù)在多種模式動物中的成功應(yīng)用，使得更廣泛的動物遺傳改造成為可能，從而為構(gòu)建除小鼠以外的遺傳改造疾病動物模型清除了技術(shù)障礙。
1．2．2在中醫(yī)藥學(xué)研究上的應(yīng)用特點及其前景由于中醫(yī)癥候的標準化、量化從理論上和方法上的未統(tǒng)一、未確定，導(dǎo)致中醫(yī)癥候本身的描述和表征上存在爭議性，使得依據(jù)中醫(yī)藥理論所構(gòu)建的疾病動物模型能被業(yè)者認可的極為有限。盡快制訂統(tǒng)一的中醫(yī)癥候確診標準，探索符合中醫(yī)藥理論的量化方法，探討和揭示中醫(yī)癥候與基因的表達調(diào)控及其功能的關(guān)系，有助于中醫(yī)藥實踐和理論的深入發(fā)展。中醫(yī)理論的整體觀和辨證觀強調(diào)了機體的整體性、個體的特異性和致病的辯證性在疾病診斷、病因、病機探索和疾病治療上的關(guān)鍵作用，提示需要以組學(xué)如功能基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄物組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等的理念和方法，洞察中醫(yī)癥候的病因和病機。因此，從遺傳學(xué)角度來解讀中醫(yī)癥候，更多體現(xiàn)在以某個基因為主的多基因間相互關(guān)聯(lián)和作用(整體性和辯證性)，更多表現(xiàn)為表觀遺傳學(xué)上的改變(個體性)所造成的癥候的發(fā)生和發(fā)展。現(xiàn)代遺傳改造技術(shù)的長足進步和CRISPR/Cas9等新技術(shù)的產(chǎn)生，使得經(jīng)濟、快捷地在1個個體中對多個基因進行改造和進行人為模擬自然調(diào)控成為可能。隨著中醫(yī)癥候的標準化和量化從理論上得到統(tǒng)一和確定，方法上得到改進和廣泛的認同，相信遺傳改造技術(shù)所構(gòu)建的中醫(yī)癥候動物模型在不久的將來必將面世，這將為中醫(yī)藥學(xué)的研究提供新的平臺，有望促進中醫(yī)藥學(xué)的實踐和理論發(fā)展達到新的高度。
2小結(jié)
第7篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
人和動物細胞核苷酸中的堿基有四種，即胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G），它們之間的排列方式有下面幾種：A-T、G-C、T-A和C-G，因此稱為堿基互補原則。
生命如歌的內(nèi)涵
堿基和堿基互補的原則很像樂曲中幾個體現(xiàn)音高的基本音符按一定的規(guī)律重復(fù)和組合的過程。研究人員發(fā)現(xiàn)A-T、G-C、T-A和C-G與1（do）、2（re）、3（mi）、4（fa）、5（sol）、6（la）、7（xi）之間的相互組合具有相似性。音樂家可以把這7個基本音符以不同方式和頻率進行有規(guī)律的排列、組合、重復(fù)等，譜寫出一支又一支優(yōu)美動聽的歌曲和一個又一個感人心脾的旋律，甚至讓人聽得如癡如醉，回腸蕩氣。
那么，相似的堿基排列組合會不會也能譜出悠揚的旋律呢？顯然，4個堿基與7個基本音符相比少了3個。但是，這并不妨礙按照作曲的方式來排列4個堿基，同樣可能譜寫出千回百轉(zhuǎn)的美妙旋律。
早在1986年美國一些研究人員就發(fā)現(xiàn)，人和動物的DNA中4個基本堿基的循環(huán)往復(fù)排列既是基因編碼，也可以譜寫出不同的樂曲。研究人員把胞嘧啶（C）與1（do）相對應(yīng)，腺嘌呤（A）與2（re）和3（mi）相對應(yīng)，鳥嘌呤
（G）與4（fa）和5（sol）相對應(yīng)，胸腺嘧啶與6（la）和7（xi）相對應(yīng)，再讓胞嘧啶（C）與高音ī（do）對應(yīng)，結(jié)果，這些基因編碼譜寫出了樂曲。
這種音樂可以稱為基因音樂，但是基因音樂并不像人們按基本音符譜寫出的樂曲一樣那么美妙動聽，因為基因中堿基的重復(fù)有些單調(diào)、串連和聚合，但是也表現(xiàn)出某種旋律的結(jié)構(gòu)和音色。而且，每個基因中的一連串堿基（基因音符）都有自己的風(fēng)格，一些基因譜出的曲子有點像巴洛克的音樂，因為它們中的某一堿基一再重復(fù)發(fā)音。另一些基因所譜的曲子則有些浪漫，因為它們的堿基重復(fù)有些隱秘而且被較長的區(qū)間所間隔，即頻率較低。
例如，用小鼠的為核糖核酸聚合酶II編碼的一段基因所譜的曲子聽起來像蕭邦的鋼琴曲，用編碼細胞黏附分子的基因所譜的曲則像德彪西的樂曲。用為膠原組織編碼的基因所譜出的曲子有些像巴赫的樂曲。用為人類X性連鎖磷酸甘油激酶編碼的基因所譜的曲子則很像縈繞于心頭揮之不去的憂郁小提琴旋律，似乎這樣厭世的旋律保留在人的基因中已經(jīng)有千百萬年。
這就給人一種提醒，如果是健康的人，按其DNA的堿基正常排序所譜寫的基因之歌將是動聽和優(yōu)美的。但是，疾病患者或有基因缺陷的人，其基因音樂則可能與噪音和雜音相似，既刺耳，又難聽。
兩種新音符
健康人和患病者的基因音樂會呈現(xiàn)不同的旋律的假設(shè)源自兩方面。一是有基因突變或缺陷的人，其基因中的堿基序列規(guī)律性較低，因此以它們?yōu)槟０遄V寫出來的音樂并不優(yōu)美，甚至刺耳。另一方面，由于堿基只有4個，當然不能與人創(chuàng)造的最基本的7個基本音符，甚至8個基本音符（加上高音ī）相比較。所以，有研究人員測猜，人類基因中可能還有一些基本的音符，即堿基沒有被發(fā)現(xiàn)。
這個假說既是對DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中堿基排列規(guī)律，即基因序列的挑戰(zhàn)，又提示音樂與生物學(xué)有密切關(guān)系。但是，這只是假設(shè)，還沒有證據(jù)。
然而，隨著對人類和動物基因組的深入研究，表觀遺傳學(xué)進入人們的視野?；蛞l(fā)揮作用就需要一種調(diào)整和修飾基因外觀從而讓特定基因發(fā)揮作用的機制，這就是表觀遺傳。所以，表觀遺傳學(xué)（也稱表觀基因組學(xué)）也是研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調(diào)控基因表達并可穩(wěn)定遺傳下去的機理。例如，DNA的后天修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內(nèi)容。
實際上，基因被修飾的體現(xiàn)之一就是堿基被修飾，被修飾后的堿基就成為新的堿基，也即新的基因音符。研究人員發(fā)現(xiàn)，除基因的4個固定的堿基外，還有新的堿基，即第5和第6堿基。第5堿基就是5-甲基胞嘧啶（5mC），這是一種對胞嘧啶的甲基化修飾，即一種“表觀遺傳”的標記。但是，5-甲基胞嘧啶并非基因組上唯一的表觀遺傳標記?，F(xiàn)在，美國洛克菲勒大學(xué)的斯柯爾曼塔斯?克里奧希昂里斯和納撒尼爾?海因茨發(fā)現(xiàn)，胞嘧啶還有另外一種修飾，這就是5-羥甲基胞嘧啶（5hmC），也因此把這種修飾后的堿基稱為第6堿基。
這樣算下來，基因中的堿基就分別是A、T、G、C、5mC和5hmC。這些被稱為基因音符的堿基還是比音樂中的7個基本音符少了一個，不過，這已經(jīng)比較接近人類音樂的基本要素了。
迄今研究人員還沒有從基因音樂來認識這兩種新的音符，不過，從基因功能來看，它們與基因音樂是有關(guān)系的，因為它們對基因的功能和表達有重要的作用。
第5和第6堿基的作用
第5堿基（5mC）和第6堿基（5hmC）具有不同的作用，最大的作用就是與疾病和健康有關(guān)，更確切地說，與癌癥和某些遺傳病有很大關(guān)聯(lián)。
海因茨和克里奧希昂里斯通過對小鼠健康腦細胞基因組測序，發(fā)現(xiàn)第5堿基分布在更具致密包裝、不易接近的DNA鏈上，而第6堿基則大部分位于松散包裝的DNA區(qū)域。而且，第6堿基的分布如果發(fā)生變化，就可能與癌癥有關(guān)，因為過去的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中都存在第6堿基的分布改變。
更有意思的是，第5堿基主要分布在沉默的基因組CpG島上。CpG島是指DNA上的一個區(qū)域，這個區(qū)域含有大量相聯(lián)的胞嘧啶（C）、鳥嘌呤（G），以及使兩者相連的磷酸酯鍵（p）。哺乳類動物基因中的啟動子上含有約40%的CpG島，而人類則更多，約有70%。而且，一般CpG島的長度為300～3000個堿基對。但是，第6堿基則更多地位于基因高水平表達的基因組區(qū)域。這就是說，第5堿基主要是使基因沉默，而第6堿基主要是使基因表達。
當然，第5堿基與第6堿基的區(qū)別還在于，第6堿基主要分布在基因主體上，基因主體是編碼蛋白質(zhì)的部分。同時，作為一種回避或分散原則，在基因序列中出現(xiàn)第5堿基的地方就很少出現(xiàn)第6堿基，反之亦然。雖然研究人員還不能確認第5和第6堿基的精確作用，但是一些線索已經(jīng)提示，它們分別或共同與癌癥和其他一些疾病有關(guān)。
例如，一些研究發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥，包括急性白血病和骨髓增生異常綜合征中，第6堿基被高度耗竭。而且，這種耗竭伴隨著腫瘤抑制基因TET2的破壞。
同時，研究人員也發(fā)現(xiàn)，一種主要產(chǎn)生于女孩身上的疾病――雷特綜合征（頭小綜合征）也與第5和第6堿基有關(guān)。這是一種遺傳病，屬于神經(jīng)系統(tǒng)的嚴重失常，病癥會影響到患者的運動能力，患兒智力低下，出現(xiàn)語言和交流障礙，行為刻板，共濟失調(diào)以及出現(xiàn)自閉癥行為等。
雷特綜合征的發(fā)病與一種稱為甲基化CpG結(jié)合蛋白2 （MeCp2）的分子有關(guān)。正常情況下，MeCp2既能結(jié)合第5堿基，又能結(jié)合第6堿基。但是海因茨和克里奧希昂里斯發(fā)現(xiàn)，如果MeCp2發(fā)生突變，就只能結(jié)合第5堿基，而不能結(jié)合第6堿基。此時，就會導(dǎo)致雷特綜合征的發(fā)病，并讓患者產(chǎn)生輕微的認知和語言能力的下降。
期待深入了解基因音符
人和動物基因中的堿基或基因音符是否只有6種呢？現(xiàn)在尚不會有明確答案，但是，就現(xiàn)有的6種基因音符來看，有可能以它們?yōu)榛A(chǔ)開發(fā)出診斷疾病和表現(xiàn)生命特征的基因音樂。因為，在第5和第6堿基出現(xiàn)較多或反復(fù)出現(xiàn)的地方，基因音樂肯定是不一樣的。
首先是，美妙動聽的音樂是與健康細胞的基因中的堿基正常而有規(guī)律的排序相關(guān)。過去有研究人員按英語的習(xí)慣把四個堿基T、G、A、C分別對應(yīng)為3（mi）、4（fa）、5（sol）、ī（do，高音），由此譜出的胰島素基因的樂曲優(yōu)美迷人，其旋律就像《幸福勤勞》那樣動聽。既如此，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了第5和第6堿基（音符），就有可能按照這6個基因音符來譜出更為復(fù)雜和組合更廣泛的音樂，而且這樣的音樂也可能更為優(yōu)美動聽。
另一方面，如果人們患病，如癌癥，而癌細胞是不正常的細胞，其中的6個堿基的分布就有可能打破正常的規(guī)律和程序，就如同雷特綜合征患者的細胞中只出現(xiàn)第5堿基，而沒有出現(xiàn)第6堿基一樣。在沒有第6堿基這個音符時，譜出的樂曲就顯然不如正常人既有第5堿基（音符），又有第6堿基（音符）所譜出的樂曲那么動聽。
第8篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
【關(guān)鍵詞】微分方程 生物信息學(xué) 案例式教學(xué)法 問題式教學(xué)法
【中圖分類號】O175 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2012）10-0060-01
生物信息學(xué)作為一門交叉學(xué)科正在迅猛的發(fā)展，通過將數(shù)學(xué)科學(xué)知識和技巧引入生物科學(xué)的領(lǐng)域，幫助生物學(xué)家解釋各種生命現(xiàn)象。同時，生物學(xué)又為數(shù)學(xué)家提供了豐富的研究課題。微分方程是數(shù)學(xué)專業(yè)的核心基礎(chǔ)課，也是其他工科專業(yè)的必修課程之一，為其解決實際問題提供必要的數(shù)學(xué)知識。微分方程通過對自然科學(xué)和社會科學(xué)中的問題進行數(shù)值或者定性的描述，幫助人們對事物的發(fā)展進行預(yù)見。微分方程在眾多的領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，包括物理學(xué)、航天、醫(yī)藥、化學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域。隨著完成測序的生物數(shù)量的迅速增加及更深入廣泛的了解基因功能，生物網(wǎng)絡(luò)的研究在生物信息學(xué)中越來越受重視。由于微分方程系統(tǒng)的靈活強大，有利于描述生物網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜關(guān)系。因此，微分方程課程被生物信息學(xué)專業(yè)作為重要的必修課程之一。由于本課程數(shù)學(xué)理論豐富應(yīng)用性較強的特點，在給非數(shù)學(xué)專業(yè)學(xué)生授課的過程中往往面臨兩難的境地：一方面如果按照數(shù)學(xué)專業(yè)授課模式側(cè)重數(shù)學(xué)理論的介紹就會脫離本專業(yè)的特點，應(yīng)用性欠缺使得學(xué)生缺乏興趣；另一方面，如果大量介紹應(yīng)用，又會因為學(xué)生數(shù)學(xué)背景知識的缺乏而造成學(xué)生比較迷茫。如何在授課過程中將理論和實際內(nèi)容有機的結(jié)合，從而使學(xué)生在學(xué)習(xí)中產(chǎn)生興趣值得思考。本文結(jié)合生物信息學(xué)的專業(yè)特點，總結(jié)了微分方程在教學(xué)過程中的一點體會。
1.合理的整合教學(xué)內(nèi)容
關(guān)于微分方程的教材很多，但是一些教材偏重于理科注重公式定理的推導(dǎo)證明，沒有實際應(yīng)用的舉例，公式抽象語言晦澀學(xué)生難于理解。本校生物信息學(xué)本科專業(yè)采用的教材是周義倉編寫的常微分方程及其應(yīng)用，其內(nèi)容上在反應(yīng)數(shù)學(xué)理論嚴密性的同時，強調(diào)了建模、應(yīng)用和計算機等特點，每章使用數(shù)學(xué)軟件進行具體實例的解析。
首先，在吃透教材的基礎(chǔ)上對教學(xué)內(nèi)容進行合理適當?shù)恼{(diào)整。在了解數(shù)學(xué)背景知識的同時更注重微分方程理論的應(yīng)用性而不關(guān)注數(shù)學(xué)公式的推導(dǎo)。
其次，注意不同知識點的歸納總結(jié)。在教學(xué)過程中注意及時的整理和總結(jié)，幫助學(xué)生理清它們之間的區(qū)別與聯(lián)系。同時，這些理論知識的落腳點就是眾多不同類型微分方程的求解，針對不同求解方法進行歸納，強化訓(xùn)練。
最后，注意學(xué)生實際的動手操作能力。結(jié)合實驗課針對每章的教學(xué)內(nèi)容鍛煉學(xué)生的實際動手操作能力，結(jié)合Maple或Matlab軟件判斷微分方程的類型并進行求解。除此之外，可以適當增加實際的問題，例如藥物代謝、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等生物信息學(xué)中的經(jīng)典問題進行數(shù)學(xué)建模、求解方程、解釋實際現(xiàn)象。
2.多樣化的教學(xué)方法和手段
微分方程涉及很多數(shù)學(xué)理論的推導(dǎo)，因此在數(shù)學(xué)專業(yè)中往往采用板書的方式。既能幫助學(xué)生理解推演過程，又能根據(jù)學(xué)生理解情況隨時調(diào)整。但是對于生物信息學(xué)專業(yè)單純的板書或者多媒體教學(xué)都會導(dǎo)致單調(diào)枯燥，影響學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。將二者有機的結(jié)合，通過板書將復(fù)雜的理論知識在黑板上演示，同時將微分方程的圖形利用多媒體技術(shù)展現(xiàn)使得課堂教學(xué)更具有直觀性，使學(xué)生更容易理解教學(xué)內(nèi)容并加深印象。在教學(xué)過程中適當引入討論式教學(xué)方法，針對實際問題讓學(xué)生進行分組討論有利于培養(yǎng)學(xué)生積極探索、勇于創(chuàng)新、敢于質(zhì)疑的學(xué)習(xí)態(tài)度。
3.理論聯(lián)系實際
對于微分方程的內(nèi)容，如果只進行理論的學(xué)習(xí)而不進行上機的實際操作無異于是紙上談兵，上機的操作如果僅僅局限于是方程的求解和判斷也僅僅是浪費時間。通過上機時間不僅鍛煉學(xué)生將所學(xué)算法程序化和學(xué)生的邏輯思維能力，還要提供學(xué)生應(yīng)對問題的解決能力。隨著海量基因組數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，如何利用基因組數(shù)據(jù)分析基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和代謝途徑是生物信息學(xué)研究人員亟待解決的問題。利用微分方程演化生物網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜關(guān)系得到了廣泛的應(yīng)用。針對微分方程在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的應(yīng)用，讓學(xué)生體會將實際問題數(shù)學(xué)化，建立模型求解方程，解釋實際問題，培養(yǎng)學(xué)生解決實際問題、提高算法分析與設(shè)計的能力。其次，積極鼓勵學(xué)生參與數(shù)學(xué)建模競賽活動，在活動中讓學(xué)生體會運用理論知識解決實際問題的樂趣。
4.靈活的評價機制
傳統(tǒng)的考核辦法采取單一的筆試成績，但這往往不能評價學(xué)生的綜合素質(zhì)以及知識的掌握程度。在考核內(nèi)容上主要突出三點內(nèi)容：（一）對基本概念的掌握程度；（二）分析問題與解決問題的綜合實力；（三）考查學(xué)生對微分方程求解方法和技巧的掌握。
對于生物信息學(xué)專業(yè)的學(xué)生，要求有強大的數(shù)學(xué)與計算機功底解決生物學(xué)問題。因此既要有扎實的理論基礎(chǔ)，又要求具有分析和解決實際生物學(xué)問題的能力。面對微分方程這門課程，既要重視數(shù)學(xué)理論的教學(xué)，又要注重對學(xué)生解決生物學(xué)實際問題的引導(dǎo)，結(jié)合本專業(yè)的特點及培養(yǎng)目標，培養(yǎng)學(xué)生分析問題和解決問題的能力。
參考文獻：
[1]郭偉艷， 常大全， 王敏慧. 淺談微分方程教學(xué)中能力的培養(yǎng). 綏化學(xué)院學(xué)報. 2006， 26 （2）： 48-49.
[2]儲亞偉， 朱茱. 高師本科常微分方程教學(xué)改革的探究. 阜陽師范學(xué)院學(xué)報. 2008， 25 （3）： 73-73.
[3]楊麗娜. 《偏微分方程數(shù)值解》課堂教學(xué)改革與實踐. 中國科教創(chuàng)新導(dǎo)刊. 2012 （8）： 110-112.
[4]季瑞瑞， 劉丁. 一種基于分數(shù)階微分方程模型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法. 西安理工大學(xué)學(xué)報. 2011， 27（2）： 127-131.
作者簡介：
王芳（1982- ），吉林人，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，講師，主要研究方向：生物信息學(xué)，計算表觀遺傳學(xué)。
第9篇：表觀遺傳學(xué)和遺傳學(xué)的關(guān)系范文
關(guān)鍵詞：水稻；矮稈基因；株型；基因克?。挥N
中圖分類號：S511文獻標識號：A文章編號：1001-4942（2013）09-0127-07
水稻矮稈基因的利用為水稻矮化育種做出了重大貢獻。與高稈品種相比，水稻矮稈品種表現(xiàn)為耐肥抗倒、穗多、收獲指數(shù)高。水稻矮化育種和雜種優(yōu)勢的利用使水稻的單產(chǎn)水平獲得了兩次飛躍，而雜交稻的成功也是建立在矮化育種的成果之上的。近年來的“超級稻”育種備受矚目，其思路就是理想株型和雜種優(yōu)勢利用相結(jié)合。
矮化水稻的培育成功，引發(fā)了全球水稻生產(chǎn)的第一次綠色革命。日本于20世紀30年代開始粳稻品種的矮化育種研究，先后育成了一批中稈、矮稈的水稻品種，如農(nóng)墾57、靈峰、黎明、日本晴等。20世紀50～60年代中國育種專家在矮化育種方面取得突破性進展，育成了一系列以矮腳南特和矮仔占及其衍生系統(tǒng)為代表的綜合性狀好的矮稈品種。此后，國際水稻所以中國臺灣的低腳烏尖為矮源育成了被稱為“奇跡稻”的IR8號及其衍生矮稈高產(chǎn)品種，其他國家和地區(qū)也相繼育成了一批矮稈高產(chǎn)品種，如Calrose 7等。這些品種的育成使水稻產(chǎn)量獲得重大突破[1，2]。本文綜述了水稻矮稈遺傳、作用機理以及基因克隆等方面的研究進展。
1 水稻矮稈性狀的遺傳
經(jīng)典遺傳學(xué)表明水稻株高既屬于數(shù)量性狀遺傳，又表現(xiàn)為質(zhì)量性狀遺傳。在秈稻中，矮稈遺傳主要受 1 個隱性半矮稈基因（sd1）控制，遺傳力較高，并且大多數(shù)半矮稈秈稻品種的半矮稈基因均為 sd1 的復(fù)等位基因。在粳稻中，矮稈遺傳與秈稻相似，但根據(jù)控制矮稈的基因?qū)?shù)可以將粳稻矮稈品種分為兩類，一類由單個矮稈主效基因控制，另一類由多個矮稈微效基因控制，而且控制粳稻矮稈的主效基因一般為非等位關(guān)系[2]。
生產(chǎn)上利用的秈稻主要矮源多呈隱性單基因遺傳，且具有多效性[3，4]。顧銘洪等[1，5～7]對我國南方稻區(qū)主要秈稻良種系譜進行了分析，表明我國利用的矮源主要有矮腳南特、矮仔占、低腳烏尖、花龍水田谷、印尼水田谷和矮腳仔，矮生性基因都與sd1等位，其中衍生于前兩種矮源的矮稈秈稻品種占75.6%。盧永根等（1987）[8]對窄葉青8號、矮種水田谷、輻包矮21號、竹槌等4個秈稻矮源進行了遺傳分析，表明高稈對輻包矮為不完全顯性，對其他3個矮源為完全顯性。李欣等（1982）[9]以中高稈與矮稈粳稻品種雜交，分析結(jié)果表明，清錦、農(nóng)林22等矮生性受微效多基因控制，矮銀坊主、朝日、南粳15等矮生性受隱性主效基因控制，表現(xiàn)為質(zhì)量性狀。
1986年日本的水稻基因符號命名和連鎖群委員會將矮稈基因統(tǒng)一定名，具有強矮化效應(yīng)、植株表現(xiàn)為矮稈（狹義）類型的基因定名為d系統(tǒng)，而具有較弱矮化效應(yīng)、植株表現(xiàn)為半矮稈類型的基因定名為sd系統(tǒng)，根據(jù)被鑒定的時間順序，已分別注冊到 d-62 和sd-8，其中部分矮稈（半矮稈）基因是相同的或等位的，例如，d-6和d-34，d-10和 d-16， d-11和d-8，d-12 和d-50，d-14 和d-10，sd-1和 d-47分別是等位的[10]。
2 水稻矮化機制
水稻矮化是矮稈主基因表達作用的結(jié)果，同時也受到修飾基因或抑制基因的影響。矮稈基因的作用能直接導(dǎo)致水稻植株形態(tài)學(xué)或細胞學(xué)的變化，如節(jié)間變短、細胞個數(shù)減少，從而使植株變矮。另外，矮稈基因的表達還受到外部環(huán)境和內(nèi)源條件的影響。
2.1 植株矮化與節(jié)間及伸長的關(guān)系
水稻植株的矮化是節(jié)間長度縮短或節(jié)間數(shù)減少或兩者共同作用的結(jié)果。Takahashi和Takeda以節(jié)間長度占株高的比例為指數(shù)，將矮稈分為dn、dm、dg和nl四種類型，而將節(jié)間比例正常的品種定為N型。dn型的特征是節(jié)間比例與N型相同；dg型的特征是倒2節(jié)間縮短；nl型的特征是有莖葉，倒1節(jié)間短而第4節(jié)間長，偶爾有第6節(jié)間伸長；dm型的特征是倒2節(jié)間特別短，屬于dm型的3個矮稈基因d1、d2和d11的表現(xiàn)在個體或同一個體的各分蘗之間有極大差異。此后，Takeda增加了sh型，其特征是倒1節(jié)幾乎不伸長，穗子包藏在劍葉葉鞘中。除dn型以外的所有矮稈類型都存在某一節(jié)間顯著縮短的特征。不同的矮稈基因作用于不同節(jié)間，矮稈基因?qū)χ仓甑陌皇窃谀骋惶囟ㄉL時期起作用，導(dǎo)致某些節(jié)間顯著縮短[11，12]。Kamijima 等（1985）[13]研究發(fā)現(xiàn)節(jié)間長度與細胞數(shù)目呈高度正相關(guān)，而與細胞長度無顯著相關(guān)性，表明節(jié)間的縮短可能是細胞數(shù)目減少的結(jié)果。
2.2 植株矮化與植物激素的關(guān)系
研究表明，水稻生長發(fā)育全過程幾乎都受植物激素的調(diào)節(jié)，其中株高主要受赤霉素（GA）和油菜素類固醇（BR）兩個重要因素的調(diào)控。已克隆的水稻株高基因中，與GA相關(guān)的有d1、sd1、slr1、eui等，而與BR相關(guān)的為d2、d11、brd1等， 其中，sd1為半矮稈基因，slr1和eui為高稈基因，其余均為矮稈基因。GA 與植物株高關(guān)系最密切。Kamijima（1972）[14]將矮稈突變系分為以下3種類型：（1）體內(nèi)GA3含量少，對GA3敏感，代表品種有Waito、Okitamakei 和Sankei等；（2）體內(nèi)富含GA3，對GA3高度敏感，代表品種有Kotaketamanishiki、Daikoku和Ebisu等；（3）除了GA3的含量，還存在其他因素的影響。林鴻宣等（1991）[15]通過矮稈基因表達與GA3的關(guān)系證明，測定的秈稻品種中凡有sd1矮生基因的，其株高和劍葉長度都對GA3反應(yīng)敏感；而測定的粳稻品種對GA3反應(yīng)不敏感的，都與sd1不等位，但與sd1不等位的材料并非全部反應(yīng)不敏感。董鳳高等（1992）[16]研究不同類型矮稈材料幼苗期對GA3的敏感性，也得到了相似的結(jié)果。近年來的研究表明水稻矮化也與BR的合成及其信號傳導(dǎo)受阻有關(guān)。在水稻中克隆到了 2 個與BR合成相關(guān)的基因OsBR6ox和D2以及1個與BR傳導(dǎo)相關(guān)的基因Osbri1[17，18]。
3 矮稈基因的定位與克隆
20 世紀末，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，利用分子標記對水稻株高性狀QTL進行檢測，將對水稻矮稈性狀的遺傳研究從經(jīng)典遺傳學(xué)水平深入到分子水平，矮稈基因的定位與克隆為最終闡明水稻矮稈的遺傳機制奠定基礎(chǔ)[19]。
2002年，3個研究小組分別利用圖位克隆的方法分離了sd1。sd1位于第1號染色體上，編碼赤霉素合成途徑的一個關(guān)鍵酶——赤霉素20-氧化酶，正常品種含有3個外顯子和2個內(nèi)含子，而sd1突變體低腳烏尖發(fā)生了383 bp的缺失，缺失區(qū)域從第一個外顯子的中部到第二個外顯子的上游，包括278 bp的表達序列和105 bp的內(nèi)含子序列，結(jié)果缺失位點之后產(chǎn)生了個終止位點；另一個sd1突變體Calrose 76則在第二個外顯子中發(fā)生了一個堿基替代，其編碼的氨基酸由亮氨酸變?yōu)楦彼醄20～22]。
顧銘洪等（1988）[23]發(fā)現(xiàn)桂陽矮1號等品種的矮生性主要受一個隱性單基因控制，定名為sd-g。梁國華等[24]將sd-g定位于水稻第5染色體分子標記SSR5-1和SSR5-51之間。Sui等（2012）[25]通過圖位克隆的方法克隆了SDG基因，序列分析表明sd-g 存在一個核苷酸的替換導(dǎo)致其編碼的氨基酸由丙氨酸變成蘇氨酸；sd-g 突變體對GA3不敏感，其內(nèi)源GAs的含量也較野生型要高；GUS染色表明SDG主要在營養(yǎng)器官中表達。
梁國華等（1995）[26]從雙矮材料“矮泰引-2”中獲得了僅具sd-t半矮稈基因的材料“新矮泰”。李欣等（2001）[27]將sd-t定位于第4號染色體上。趙祥強等（2005）[28]將來源于矮泰引-3的sd-t2基因定位于第4染色體短臂的微衛(wèi)星標記SSR332、RM1305與RM5633、RM307、RM401之間。胡靜（2007）[29]利用矮泰引-3與南京6號及中花11的F2、F3及F4群體將該基因精細定位于SSR標記Chr4-48和SSR404之間。Zou等（2005）[30]克隆了htd1（high tillering dwarf 1，原命名為sd-t），htd1編碼的蛋白質(zhì)與擬南芥中的類胡蘿卜素分裂加雙氧酶有關(guān)，該酶抑制側(cè)芽生長，htd1主要在維管束中表達。
隋炯明等（2006）[31]對秈稻標記基因系材料多蘗矮的遺傳分析表明，其矮生性狀是由2對隱性半矮稈基因控制的，分別為sd1和一個新的半矮稈基因，該基因初步定名為sdt3。以多蘗矮與南京6號雜交F2的分離群體為材料，將sdt3定位于第11染色體的SSR標記SSR98和SSR35之間，物理距離約為93 kb。多蘗矮稈基因d27（t）也定位在第11染色體上，位于RFLP標記RZ141和RZ537附近，與sdt3的位置很接近，兩者可能為等位基因或同一基因。
童繼平等（2001）[32]在中粳雜交組合“M9056×R8018選”的F6選種圃中發(fā)現(xiàn)半矮稈突變單株，矮生性受顯性半矮稈基因sd-97控制。Tong等（2007）[33]將sd-97定位于第6染色體長臂，與標記N6和TX5連鎖。林鴻宣等（1988）[34]發(fā)現(xiàn)粳稻品種“雪河矮早”的矮生性受單一隱性基因sd-s（t）控制，并將sd-s（t）定位于第5染色體上，位于標記基因gh-1和d-2之間，其株高對GA3不敏感。夏令等（2007）[35]用60Coγ射線輻照粳稻9522，獲得一個能穩(wěn)定遺傳的矮稈突變體，突變受隱性單基因sd-sl控制，該基因被精細定位在第6染色體InDel標記XL6-6和XL6-1之間。Liang等（2011）[36]從桂朝二號中發(fā)現(xiàn)一個半顯性矮稈基因控制的矮稈突變體LB4D，屬于dn類矮稈突變，不存在GA缺陷且對GA敏感，利用LBD和日本晴的F2、F3群體將LB4D基因定位到11染色體短臂Indel4和IndelG兩個標記間46 kb的范圍內(nèi)。
Ashikari等（1999）[37]利用圖位克隆方法分離了水稻D1基因。序列分析顯示矮稈突變等位基因出現(xiàn)了833 bp的缺失，導(dǎo)致GTP結(jié)合蛋白失活，將GTP結(jié)合蛋白基因?qū)氲桨捦蛔兿的苁蛊浠謴?fù)為野生型。由于d1矮稈突變系屬于GA3不敏感類型，GTP結(jié)合蛋白可能與GA信號傳導(dǎo)密切相關(guān)。Wang等（2006）[38]研究發(fā)現(xiàn)d1降低了對24-表油菜素內(nèi)酯的敏感性，表明GTP結(jié)合蛋白與BR的信號傳導(dǎo)也有關(guān)系。
Hong等（2003）[39]鑒定了一個水稻矮化突變體ebisu dwarf （d2），它表現(xiàn)出多種異常表型，與水稻BR不敏感突變體d61的表型類似。外施有活性的油菜素內(nèi)酯（BL）可以恢復(fù)d2突變體的矮化表型。通過圖位克隆的方法克隆到了D2基因，編碼一個新的細胞色素P450，其表達受BL的反饋調(diào)節(jié)，與水稻的BR生物合成有關(guān)，其隱性突變導(dǎo)致BR生物合成受阻最終導(dǎo)致植株矮化。
Ishikawa等（2005）[40]圖位克隆了D3基因，其編碼一個含有F-box和富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白，與擬南芥的MAX2/ORE9基因是直系同源基因。Yan等（2007）[41]研究表明D3 蛋白參與黑暗誘導(dǎo)的植物葉片衰老過程和過氧化氫誘導(dǎo)的植物葉片細胞死亡過程。Sato等（1999）[42]研究表明OSH15基因可以互補d6突變體的表型，在控制水稻節(jié)間發(fā)育中發(fā)揮作用。d10突變體表現(xiàn)為多蘗矮稈，研究表明D10編碼類胡蘿卜素裂解雙加氧酶OsCCD8，控制水稻側(cè)芽向外生長，最終控制水稻的分蘗數(shù)，OsCCD8是獨角金內(nèi)酯（Strigolactones， SLs）生物合成過程中的重要參與酶之一[43～45]。
HTD2，亦稱D88或D14，編碼一個酯酶，抑制水稻分枝發(fā)生，負調(diào)節(jié)水稻分蘗數(shù)， htd2突變體分蘗數(shù)增多且矮化。HTD2基因位于BAC克隆OSJNBa0009J13上，定位在DNA標記HT41和HT52之間，該基因表達受抑制的轉(zhuǎn)基因植株出現(xiàn)分蘗增多和矮化的表型[46，47]。D14抑制水稻分蘗的發(fā)生，d14突變體表現(xiàn)出側(cè)枝增加、植株矮化的表型。D14編碼一個α/β折疊水解酶超家族的蛋白，可能作為激素信號傳導(dǎo)途徑的一個組分，也可能作為SLs向活性形式轉(zhuǎn)變的一個酶，在SLs合成的下游起作用[48]。
Itoh等（2001）[49]利用簡并引物對水稻基因組文庫進行PCR擴增，篩選并克隆到兩個GA 3β羥化酶基因OsGA3ox1和OsGA3ox2，其編碼蛋白在GA20到GA1、GA5到GA3、GA44到GA38和GA9到GA4的轉(zhuǎn)化過程中都表現(xiàn)出羥化酶活性。OsGA3ox1位于第5染色體短臂的遠端，OsGA3ox2位于第1染色體短臂遠端D18的座位上。用OsGA3ox2互補d18-AD等位基因，轉(zhuǎn)基因株系表現(xiàn)出正常的表型。
Itoh等（2004）[50]克隆了Tan-Ginbozu （D35）基因，發(fā)現(xiàn)水稻半矮稈品種Tan-Ginbozu是缺少在GA合成的初始階段起作用的內(nèi)根-貝殼杉烯氧化酶（KO酶）。D35對應(yīng)于OsKO2，位于水稻第6染色體長臂，與標記C214連鎖。OsKO2基因全長8 262 kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，d35是由于外顯子5的單核苷酸A變成T，替換結(jié)果是其編碼的精氨酸變?yōu)榻z氨酸。d35Tan-Ginbozu是D35的弱等位基因，水稻缺失D35則嚴重矮化。
Hong等（2002）[51]和Mori等（2002）[18]分別從日本晴的突變后代中發(fā)現(xiàn)了隱性新矮稈突變體brd1（BR-deficient dwarf1）。利用來自番茄和擬南芥的BR6ox基因，從水稻基因組中克隆到OsBR6ox。OsBR6ox編碼BR-6氧化酶，該酶屬于細胞色素P450家族。brd1突變體中的OsBR6ox由于在內(nèi)含子4和9之間有193 bp的缺失及在內(nèi)含子4和5之間有5 bp的插入，可能導(dǎo)致合成的BR-6氧化酶無活性。Hong等（2002）[52]鑒定了一個BR缺乏性矮稈突變體brd2，通過圖位克隆，將brd2定位在水稻第10染色體上標記10HS1和10HS2之間。野生型的Dim/dwf1基因包含3個外顯子，編碼561個氨基酸，brd2中Dim/dwf1由于外顯子2的一個堿基G的缺失導(dǎo)致移碼突變。
Ueguchi-Tanaka等（2007）[53]對8株GA 不敏感突變體進行了分析，其中，gid1-1、 gid1-2、 gid1-3、gid1-4、 gid1-6嚴重矮化，gid1-8的表型溫和、株高稍矮，gid1-7株高為gid1-8的一半。另外，gid1-1/slr1-1雙突變體表現(xiàn)出slr的特性，表明slr對gid1上位。GID1基因編碼1 個可溶性的GA 信號受體，是一個核定位蛋白，對GAs具有高度的親和性，且對GA4 的結(jié)合具有偏好性。GID1與水稻耐受冷脅迫和抗稻瘟病有關(guān)[54]。GA對其受體GID1與DELLA蛋白的互作不是必需的[55]。
Sasaki等（2003）[56]和Gomi等（2004）[57]研究表明GID2編碼SCF E3復(fù)合體的一個F-box亞基，包含有F-box、GGF、LSL等結(jié)構(gòu)域。GID2是GA信號傳導(dǎo)中的一個正調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)GA信號途徑中的抑制因子SLR1的降解。突變體gid2中SLR1不能正常降解，從而抑制GA信號向下游的傳導(dǎo)。
4 存在的問題與討論
4.1 新的矮稈資源的挖掘利用
目前生產(chǎn)上利用的秈稻矮源主要為矮腳南特、低腳烏尖、矮仔占、花龍水田谷、 矮種水田谷，遺傳分析表明，它們均受1對隱性基因sd1控制。粳稻矮生性主要來源于農(nóng)墾58和意大利品種 Balil1a。由于長時間單一使用矮源基因，由矮稈基因的單一化帶來的潛伏性風(fēng)險越來越引起廣大育種工作者的重視[1，2，24]。
迄今已鑒定的60多個水稻矮稈基因中，大多數(shù)為粳稻中的隱性矮稈基因。目前只有 d-47（sd1） 在育種中發(fā)揮了作用，大多數(shù)突變體過度矮化或不具備實用性的農(nóng)藝性狀，對水稻產(chǎn)量構(gòu)成因素產(chǎn)生不良效果，因而育種利用價值不大。例如，dl62 （t） 基因可以使谷粒大小和株高降為正常植株的1/4左右，并使葉片顯著縮短加寬，結(jié)實率顯著降低[58]。sd-g基因具有叢生快長和高光效的特點，但因其與sd1基因的累加作用使該基因的利用受到制約[23，24]。顯性矮稈基因的研究報道相對較少。童繼平等[32，33]發(fā)現(xiàn)的顯性半矮稈材料除高度明顯變矮外，其它農(nóng)藝性狀基本沒有改變，綜合性狀優(yōu)良，但是存在包頸現(xiàn)象。程治軍等（1999）[59]在同源四倍體水稻花藥培養(yǎng)后代的突變體群體中，得到一個顯性矮稈突變體 986083D，由顯性單基因 Dx（t） 控制，該矮源在育種實踐上有可能發(fā)揮較大的作用。
秈粳水稻亞種間雜種優(yōu)勢強大，但存在半不育、超親晚熟和株高超親等問題，嚴重影響生產(chǎn)上的應(yīng)用。Zhang等（2012）[60]通過表觀遺傳調(diào)控研究，發(fā)現(xiàn)了1個顯性矮稈突變體Epi-df，其具有較強的降稈能力，有望在將來的水稻秈粳雜種優(yōu)勢利用中解決水稻株高偏高的問題。
總之，在拓寬矮稈資源的同時，挖掘具有理想農(nóng)藝性狀的矮稈資源顯得尤為重要。同時，還應(yīng)注重有利用價值的高稈基因的挖掘。
4.2 植物矮化的分子機制
矮稈基因不僅決定了水稻的株高，還影響水稻分蘗、莖稈、育性等性狀，參與水稻形態(tài)建成的一系列的生理生化過程。從現(xiàn)有的研究結(jié)果看，是矮稈基因的一因多效導(dǎo)致籽粒變小、半不育、畸形穗型，還是矮稈基因與這些性狀緊密連鎖尚無定論[61]。
分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展以及水稻基因組測序的完成，為水稻矮稈基因的克隆和分子機理的研究提供了強有力的技術(shù)支持。目前從水稻中已克隆了sd1、sd-g、sd-t2、d1、d2、d3、d6、d10、d11、d14、d18、d35、d61、htd1等多個矮稈基因，水稻矮稈基因的克隆和功能分析對于闡明植物矮化的分子生物學(xué)機理具有重要意義[62]。
水稻是重要的糧食作物又是禾本科植物基因組研究的模式植物，株型改良是水稻育種工作的一條主線，優(yōu)化水稻株型是搭建水稻高產(chǎn)平臺的基礎(chǔ)。水稻矮稈基因的發(fā)掘、鑒定及克隆，將有助于水稻品種的遺傳改良并揭示植物生長發(fā)育的分子機理。
參 考 文 獻：
[1] 顧銘洪. 矮源及其在水稻育種上的利用[J]. 江蘇農(nóng)學(xué)院學(xué)報，1980，1（1）： 40-44.
[2] 熊振民，閔紹楷，程式華. 我國水稻矮源的研究與利用[J].水稻文摘，1988，7（4）：1-5.
[3] Butany W T， Bhattacharyya R K， Daiya L R. Inheritance of dwarf character in rice and its interrelationship with the occurrence of anthocyanin pigment in various plant parts [J]. Indian J. Genet. PL. Breed.， 1959， 19（1）： 64-72.
[4] 申宗坦，呂子同，李壬生. 選育早熟矮稈水稻類型中一些性狀的遺傳分析[J]. 作物學(xué)報，1965，4（4）：11-13.
[5] 顧銘洪，朱立宏. 幾個矮稈秈稻矮稈基因等位關(guān)系的初步分析[J]. 遺傳，1979，1（6）：10-13.
[6] 朱立宏，顧銘洪，薛云龍. 秈稻矮稈遺傳及其利用[J]. 南京農(nóng)學(xué)院學(xué)報，1980，2：1-7.
[7] 顧銘洪，潘學(xué)彪，李 欣. 南方稻區(qū)主要秈稻良種系譜的遺傳分析[J]. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)，1986，1：41-48.
[8] 盧永根，王國昌，王潤華，等. 四個秈稻矮生性基因源的表型表現(xiàn)和遺傳傳遞的研究[J].華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，1987，8（4）：20-30.
[9] 李 欣，朱立宏. 粳稻矮生性的遺傳研究[J].南京農(nóng)學(xué)院學(xué)報，1982，3：12-26.
[10]Kinoshita T. Report of the committee on gene symbolization， nomenclature and linkage groups [J]. Rice Genetics Newsleter，1986， 3： 4-19.
[11]Takahashi M， Kinoshita T. Genetical studies on rice plants. Genetic identification of the form of the tillering dwarf rice[J]. Res. Bull. Univ. Farm Hokkaido Univ.， 1974， 19： 41-50.
[12]Takahashi M， Takeda K. Genetical studies on rice plants. Grouping of rice cultivars based on their internode length patterns of culms [J]. Memoirs. Fac. Agri. Hokkaido Univ.， 1969， 7： 32-43.
[13]Kamijima O， Watanabe K. Effect of dwarf genes on size and cellular characteristics of embryonic organs in near-isogenic lines of rice [J]. Jpn. J.Breed.，1985，35（3）：243-254.
[14]Kamijima O. Some considerations on the mechanism of expression of dwarf genes in rice plant. I. Resposes to gibberellic acid and the presence of endogenous gidderellin-like substances in rice plants [J]. Sci. Rept. Fac. Agri. Kobe Univ.， 1972， 10： 177-182.
[15]林鴻宣，熊振民，俞桂林. 矮生性水稻對赤霉素反應(yīng)的初步研究[J].中國水稻科學(xué)，1991，5（1）：13-18.
[16]董鳳高，熊振民，閔紹楷，等. 應(yīng)用赤霉素對水稻矮稈基因資源進行苗期鑒別的研究[J]. 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，1992，15（3）：13-19.
[17]Yamamuro C， Ihara Y， Wu X， et al. Loss of function of a rice brassinosteroid insensitive1 homolog prevents internode elongation and bending of the lamina joint [J]. Plant Cell， 2000， 12（9）：1591-1605.
[18]Mori M， Nomura T， Ooka H， et al. Isolation and characterization of a rice dwarf mutant with a defect in brassinosteroid biosynthesis [J]. Plant Physiol.， 2002， 130（3）：1152-1161.
[19]Lin H X， Qian H R， Zhuang J Y， et al. RFLP mapping of QTLs for yield and related characters in rice （Oryza sativa L.） [J]. Theor. Appl. Genet.， 1996， 92（8）：920-927.
[20]Monna L， Kitazawa N， Yoshino R， et al. Positional cloning of rice semidwarfing gene， sd-1：rice “green revolution gene” encodes a mutant enzyme involved in gibberellin synthesis [J]. DNA Research， 2002， 9（1）：11-17.
[21]Sasaki A， Ashikari M，Ueguchi-Tanaka M， et al.Green revolution：A mutant gibberellin-synthesis gene in rice [J]. Nature，2002，416（6682）：701-702.
[22]Spielmeyer W F，Ellis M H， Chandler P M. Semidwarf （sd-1），“green revolution” rice， contains a defective gibberellin 20-oxidase gene [J]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 2002， 99（13）： 9043-9048.
[23]顧銘洪， 潘學(xué)彪， 李 欣， 等. 一種秈稻新矮源的分離和遺傳鑒定[J]. 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)， 1988， 21（1）： 33-40.
[24]梁國華， 曹小迎， 隋炯明， 等. 水稻半矮稈基因sd-g的精細定位[J]. 科學(xué)通報， 2004， 49（8）： 778-783.
[25]Sui J M， Guo B T， Wang J S， et al. A new GA-insensitive semidwarf mutant of rice （Oryza sativa L.） with a missense mutation in the SDG gene [J]. Plant Molecular Biology Reporter， 2012， 30（1）： 187-194.
[26]梁國華，顧銘洪，潘學(xué)彪，等. 矮泰引-2中半矮稈基因的分離與定位研究[J].中國水稻科學(xué)，1995，9（3）：189-192.
[27]李 欣，顧銘洪，梁國華，等. 水稻半矮稈基因sd-t染色體定位研究[J].遺傳學(xué)報，2001，28（1）：33-40.
[28]趙祥強，梁國華，周勁松，等. 矮泰引-3中半矮稈基因的分子定位[J ].遺傳學(xué)報，2005，32 （2）：189-196.
[29]胡 靜. 水稻半矮稈基因sdt2的克隆研究[D].揚州：揚州大學(xué)，2007.
[30]Zou J H， Chen Z X， Zhang S Y， et al. Characterizations and fine mapping of a mutant gene for high tillering and dwarf in rice （Oryza sativa L.） [J]. Planta， 2005， 222（4）： 604-612.
[31]隋炯明， 梁國華， 李 欣，等. 秈稻多蘗矮半矮稈基因的遺傳分析和基因定位[J].作物學(xué)報， 2006， 32（6）： 845-850.
[32]童繼平，吳躍進，吳敬德，等. 粳型水稻顯性半矮稈突變體的發(fā)現(xiàn)與初步研究[J]. 中國水稻科學(xué)，2001，15（4）：314-316.
[33]Tong J P， Liu X J， Zhang S Y， et al. Identification， genetic characterization， GA response and molecular mapping of Sdt97：a dominant mutant gene conferring semi-dwarfism in rice （Oryza sativa L.）[J]. Genetics Research， 2007， 89： 221-230.
[34]林鴻宣， 閔紹楷， 熊振民， 等. 四個云南矮稈稻種株高的遺傳研究[J].浙江大學(xué)學(xué)報（農(nóng)業(yè)與生命科學(xué)版）， 1988， 14（1）：53-57.
[35]夏 令，陳 亮，郭遲鳴，等. 一個新的水稻矮稈突變體sd-sl的遺傳與基因定位研究[J]. 廈門大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2007，46（6）：847-851.
[36]Liang F， Xin X Y， Hu Z J， et al. Genetic analysis and fine mapping of a novel semidominant dwarfing gene LB4D in rice [J]. Journal of Integrative Plant Biology， 2011， 53（4）：312-323.
[37]Ashikari M， Wu J Z，Yano M， et al. Rice gibberellin-insensitive dwarf mutant gene Dwarf 1 encodes the α-subunit of GTP-binding protein[J].Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1999，96（18）： 10284-10289.
[38]Wang L， Xu Y Y， Ma Q B， et al. Heterotrimeric G protein α subunit is involved in rice brassinosteroid response[J].Cell Research，2006，16（12）： 916-922.
[39]Hong Z， Ueguchi-Tanaka M， Umemura K， et al. A rice brassinosteroid-deficient mutant，ebisu dwarf（d2），is caused by a loss of function of a new member of cytochrome P450[J].Plant Cell，2003，15（12）： 2900-2910.
[40]Ishikawa S，Maekawa M， Arite T， et al. Suppression of tiller bud activity in tillering dwarf mutants of rice[J].Plant and Cell Physiology，2005，46（1）：79-86.
[41]Yan H F， Saika H， Maekawa M，et al. Rice tillering dwarf mutant dwarf3 has increased leaf longevity during darkness-induced senescence or hydrogen peroxide-induced cell death [J].Genes & Genetic Systems，2007，82（4）： 361-366.
[42]Sato Y， Sentoku N， Miura Y， et al. Loss-of-function mutations in the rice homeobox gene OSH15 affect the architecture of internodes resulting in dwarf plants[J].EMBO Journal，1999，18（4）： 992-1002.
[43]Arite T， Iwata H， Ohshima K， et al. DWARF10， an RMS1/MAX4/DAD1 ortholog， controls lateral bud outgrowth in rice [J].Plant Journal，2007，51（6）： 1019-1029.
[44]Zhang S Y，Li G， Fang J， et al. The interactions among DWARF10， auxin and cytokinin underlie lateral bud outgrowth in rice [J]. Journal of Integrative Plant Biology，2010，52（7）： 626-638.
[45]Ito S， Kitahata N，Umehara M， et al. A new lead chemical for strigolactone biosynthesis inhibitors [J].Plant and Cell Physiology，2010，51（7）： 1143-1150.
[46]Liu W Z，Wu C， Fu Y P， et al. Identification and characterization of HTD2： a novel gene negatively regulating tiller bud outgrowth in rice [J]. Planta，2009，230（4）： 649-658.
[47]Gao Z Y， Qian Q， Liu X H，et al. Dwarf 88， a novel putative esterase gene affecting architecture of rice plant [J]. Plant Molecular Biology，2009，71（3）： 265-276.
[48]Arite T，Umehara M，Ishikawa S， et al. d14， a strigolactone-insensitive mutant of rice， shows an accelerated outgrowth of tillers [J]. Plant and Cell Physiology，2009，50（8）：1416-1424.
[49]Itoh H， Ueguchi-Tanaka M， Sentoku N， et al. Cloning and functional analysis of two gibberellin 3β-hydroxylase genes that are differently expressed during the growth of rice [J]. Proc. Natl. Acad. Sci. USA，2001，98（15）： 8909-8914.
[50]Itoh H， Tatsumi T， Sakamoto T，et al. A rice semi-dwarf gene，Tan-Ginbozu（D35）， encodes the gibberellin biosynthesis enzyme，ent-kaurene oxidase[J]. Plant Molecular Biology，2004，54（4）： 533-547.
[51]Hong Z， Ueguchi-Tanaka M， Shimizu-Sato S，et al. Loss-of-function of a rice brassinosteroid biosynthetic enzyme， C-6 oxidase， prevents the organized arrangement and polar elongation of cells in the leaves and stem [J].Plant Journal，2002，32（4）： 495-508.
[52]Hong Z，Ueguchi-Tanaka M， Fujioka S， et al. The rice brassinosteroid-deficient dwarf2 mutant， defective in the rice homolog of Arabidopsis DIMINUTO/DWARF1， is rescued by the endogenously accumulated alternative bioactive brassinosteroid， dolichosterone[J].Plant Cell，2005，17（8）： 2243-2254.
[53]Ueguchi-Tanaka M，Nakajima M， Katoh E， et al. Molecular interactions of a soluble gibberellin receptor， GID1， with a rice DELLA protein， SLR1， and gibberellin[J]. Plant Cell，2007，19（7）：2140-2155.
[54]Tanaka N， Matsuoka M， Kitano H， et al. gid1， a gibberellin-insensitive dwarf mutant， shows altered regulation of probenazole-inducible protein （PBZ1） in response to cold stress and pathogen attack [J]. Plant Cell & Environment，2006，29（4）： 619-631.
[55]Yamamoto Y， Hirai T，Yamamoto E，et al. A rice gid1 suppressor mutant reveals that gibberellin is not always required for interaction between its receptor， GID1， and DELLA proteins[J].Plant Cell，2010，22（11）： 3589-3602.
[56]Sasaki A， Itoh H， Gomi K， et al. Accumulation of phosphorylated repressor for gibberellin signaling in an F-box mutant [J]. Science，2003，299（5614）：1896-1898.
[57]Gomi K， Sasaki A， Itoh H， et al. GID2， an F-box subunit of the SCF E3 complex， specifically interacts with phosphorylated SLR1 protein and regulates the gibberellin-dependent degradation of SLR1 in rice [J].Plant Journal，2004，37（4）： 626-634.
[58]吳 成，李秀蘭，鄧曉建，等. 一個新的水稻小粒矮稈突變基因的遺傳鑒定[J].中國水稻科學(xué)，2003， 17（2）：100-104.
[59]程治軍，張立國，秦瑞珍，等. 水稻顯性矮稈突變體986083D的遺傳及定位[A].全國植物分子育種研討會摘要集[C].2009.
[60]Zhang L J， Cheng Z J， Qin R Z，et al. Identification and characterization of an epi-allele of FIE1 reveals a regulatory linkage between two epigenetic marks in rice [J]. Plant Cell，2012，24（11）：4407-4421.
