大數(shù)據(jù)時代中醫(yī)藥臨床試驗方案設計展望

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摘要：臨床試驗方案是證實科學研究內容真實有效的載體。科學的研究方法、合理的試驗設計以及正確的療效評價是合格的臨床試驗方案的基礎和前提。然而，縱觀國內中醫(yī)藥相關臨床試驗方案設計，在試驗設計方法、循證醫(yī)學及臨床流行病學應用、醫(yī)學倫理設計等諸多條目上存在問題。該文從上述問題出發(fā)，以中藥治療膝骨關節(jié)炎臨床研究方案為例，闡述相關內容并進行深入思考。同時，該文以大數(shù)據(jù)時代為背景，結合目前中醫(yī)藥發(fā)展遇見的瓶頸和未來發(fā)展趨勢，就如何有效地利用信息化、科學化和多樣化的數(shù)據(jù)庫展開討論，為有志于發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的臨床和科研工作者提供啟迪。

關鍵詞：中醫(yī)藥；臨床試驗；方案設計；大數(shù)據(jù)；膝骨關節(jié)炎

在國家和政府的大力支持下，中醫(yī)藥事業(yè)已在近年來取得了長足的進步與發(fā)展。大數(shù)據(jù)時代的到來，給予了中醫(yī)界人士更多的啟示與機會去審視并革新已有的中醫(yī)藥研究思維，洞見中醫(yī)藥學術規(guī)律特征，預測中醫(yī)藥學術未來發(fā)展趨勢[1]。其中，中醫(yī)臨床試驗方案設計的科學性和規(guī)范性，是將中醫(yī)藥推向世界舞臺的關鍵力量。筆者通過閱讀大量相關文獻及親身參與相關課題研究，逐漸發(fā)現(xiàn)國內中醫(yī)藥相關臨床試驗設計存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關節(jié)炎（Kneeosteoarthritis，KOA）臨床試驗研究方案為例，就當前中醫(yī)藥臨床實驗設計存在的相關問題進行總結，并結合當前大數(shù)據(jù)發(fā)展趨勢，對比傳統(tǒng)的隨機對照試驗（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新興的真實世界研究（Realworldstudy，RWS），對中醫(yī)藥未來發(fā)展提出自己的見解。

1臨床試驗方案設計存在的問題

臨床試驗方案是描述臨床試驗的背景、理論基礎、目的、設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學分析、試驗執(zhí)行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗方案是臨床試驗研究成敗的關鍵，也是控制臨床試驗實施的標桿。筆者通過查閱文獻，發(fā)現(xiàn)當前中醫(yī)藥相關臨床試驗方案在隨機對照和盲法運用、樣本量估算、安慰劑應用、倫理設計、療效評價和試驗方案注冊等方面存在問題。

1.1隨機對照和盲法

RCT是評價干預措施有效性的“金標準”[4]。毛兵等[5]根據(jù)Cochrane手檢指南手檢《中國中西醫(yī)結合雜志》等13種中醫(yī)藥期刊發(fā)表于1999—2004年的文獻，發(fā)現(xiàn)RCT發(fā)表數(shù)量所占百分比即使逐年提高，但也只在2004年達最高占比35.6%。檢索2008年在PubMed發(fā)表的隨機對照試驗，123篇中醫(yī)藥文章僅占總數(shù)18692篇的0.66%[6]。同時，很多研究者錯誤的理解“隨機”概念，如孫元瑩等[7]在腎衰3號治療難治性腎病綜合征67例臨床觀察一文中隨機將97例受試者分為治療組67例和對照組30例，而作者并沒有解釋其中原因，很難讓讀者相信試驗的真實性。與此同時，隨機對照試驗只有配合盲法才能減少試驗中的選擇性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我國中醫(yī)藥RCT盲法的使用還存在很多問題[9]，如盲法使用率低，盲法報告不規(guī)范、不完整，盲法的設計難以判斷，不重視評估盲法的實施。盲法使用和描述的缺失勢必會造成試驗方案設計質量的下降[10]。

1.2樣本量的估算

樣本量的估算是臨床試驗方案設計中的重要問題。樣本量估算是在保證科研結論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數(shù)[11]。準確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗結論的可靠性和準確性，還可以很大程度上避免臨床試驗造成的資源浪費。目前造成中醫(yī)藥臨床試驗方案樣本量估算步驟缺失或計算不準確的原因可能歸因于研究者對樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數(shù)值指標概念模糊。

1.3安慰劑的應用

安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對照臨床試驗的本質就是回答藥物是否真實有效的試驗[12]。2004年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）在新藥研究中指出：隨機、雙盲、安慰劑研究得到的臨床證據(jù)等級是最高的[13]。然而，國內中醫(yī)藥臨床試驗中安慰劑的使用情況不容樂觀。武勝萍等[14]回顧了中國近30年臨床研究中安慰劑的應用現(xiàn)狀，從納入的301篇文獻中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)臨床研究中對相關安慰劑內容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結果與前者一致。

1.4倫理設計

在受試者法律意識和自我保護意識增強和反安慰劑效應等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天，臨床試驗中包括知情同意書的簽署和倫理委員會的倫理審查在內的倫理設計顯得尤為重要。倫理設計是所有臨床試驗必不可少的部分。倫理設計應遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對17本中醫(yī)藥大學學報發(fā)表的隨機對照試驗倫理學質量進行評價，發(fā)現(xiàn)959篇RCT試驗中，安慰劑倫理學正當性完整報告的僅有1篇，且本研究發(fā)現(xiàn)倫理質量報告總體質量不高。

1.5療效評價

結局指標的選擇將直接決定臨床試驗的療效評價[17]。梁曉春認為[18]，目前中醫(yī)藥進行臨床療效評價時，只停留在臨床癥狀的改善，沒有證候的變化，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色。可以通過建立中醫(yī)特色的患者報告結局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客觀反映針對中醫(yī)證候治療的效果，同時對中醫(yī)藥國際化推廣起到關鍵作用[19-20]。

1.6試驗方案注冊

臨床試驗方案注冊指在公開的臨床試驗注冊機構進行登記，以便公眾了解整個臨床研究的重要信息[4]。實行中醫(yī)藥臨床試驗方案注冊，可以提高試驗的真實性、透明度及可信度，減少發(fā)生偏倚的可能性。截止2017年2月25日，中國在國際醫(yī)學期刊編輯委員會（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）認證的臨床試驗一級注冊平臺注冊11234個，僅占全世界總注冊數(shù)量的8.05%[21]。通過數(shù)據(jù)可以看出，包括西醫(yī)在內的很小一部分中國臨床試驗方案進行了相應注冊，中醫(yī)藥相關肯定少之又少。

2中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設計

針對上文所例舉的相關問題，中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究在方案設計上吸取經驗教訓，并多次召開專家討論會，聽取多方意見，規(guī)避問題，修改方案，現(xiàn)以本方案為例，將如上所提及的關鍵環(huán)節(jié)簡要說明如下。本試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設計方法，共納入176例患者，由3家醫(yī)院共同完成。

2.1方案設計概述

膝骨關節(jié)炎作為臨床多發(fā)病和常見病，西醫(yī)對該病早中期治療效果主要體現(xiàn)在短暫性止疼。中醫(yī)藥治療該病逐漸被臨床醫(yī)學家所認可與運用。本中藥是遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨科專家以古典經方為基礎，根據(jù)臨床經驗總結出的治療骨性關節(jié)炎的臨床經驗方。旨在評價該藥治療膝骨關節(jié)炎（腎虛血瘀證）的臨床有效性與安全性；評估該藥對膝關節(jié)疼痛及功能障礙的影響；充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色，并最終從蛋白組學角度深度挖掘其治療機制。

2.2采用評價

“金標準”RCT研究為實現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化，本課題采用循證醫(yī)學中證據(jù)等級最高的RCT研究。同時為使臨床研究具有高度準確性和可信度，本研究將采用雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。試驗采用SAS統(tǒng)計軟件包，產生176個隨機編號，各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應藥物編號。同時考慮到試驗藥與安慰劑劑型相同，故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實施，采用藥物和藥物包裝盒編號的兩級設盲。

2.3合理的樣本量估算

本次臨床試驗試驗組和對照組按1∶1的比例安排樣本數(shù)。試驗組有效率按80%計算，對照組有效率按50%計算。單側檢驗，α取0.05，β取0.2，優(yōu)效界值取10%，根據(jù)樣本量計算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；兩組共計142例，考慮脫落剔除因素，放大20%病例。即總納入病例數(shù)176例，每組88例。

2.4合理的安慰劑制作與應用

本試驗安慰劑主要內容物為淀粉輔料，考慮到中藥的特殊制劑及氣味，輔以2%該中藥提取物，制成治療藥安慰劑。

2.5必要的倫理設計

倫理設計包括倫理審查和知情同意書簽署等。本臨床研究已經通過遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書，所有知情同意書都已經復印備案。

2.6中西醫(yī)結合指標的療效評價

在西醫(yī)評價體系基礎上，納入中醫(yī)證候評價指標是中醫(yī)藥臨床試驗設計的必然發(fā)展趨勢。本試驗將結局評價指標分為主要觀察指標和次要觀察指標，其目的是為試驗結局評價劃分等級，有利于試驗規(guī)范化總結。

2.7研究方案注冊

為保證本試驗的倫理性、透明性和科學性，為尊重試驗受試者的貢獻，本研究方案在中國臨床試驗注冊中心進行了注冊，注冊號為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時注冊不僅可以隨時對外公開，讓所有醫(yī)學工作者了解試驗進度，同時也為研究方案的發(fā)表奠定了基礎。

3大數(shù)據(jù)時代與中醫(yī)藥創(chuàng)新

3.1中醫(yī)藥與大數(shù)據(jù)

中醫(yī)藥產業(yè)歷經數(shù)千年，以其整體觀念、辨證論治等核心思想在醫(yī)學行業(yè)中屹立不倒，并取得了長足穩(wěn)定的進步與發(fā)展。然而在當下這個現(xiàn)代化和信息化的時代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫(yī)藥發(fā)展的限制與禁錮，使得中醫(yī)藥研究舉步維艱。因為缺少規(guī)范化文本，沒有緊跟時代步伐，很多中醫(yī)臨床研究不能被世界所認同。所以，“走出去”一直以來都是現(xiàn)代中醫(yī)人的夢想。大數(shù)據(jù)時代的來臨，理應帶給中醫(yī)藥學術創(chuàng)新與發(fā)展以巨大啟示。大數(shù)據(jù)概念最早由全球知名咨詢公司麥肯錫提出。大數(shù)據(jù)是指無法在可承受的時間范圍內用常規(guī)軟件工具進行捕捉、管理和處理的數(shù)據(jù)集合[22]。由此可見，大數(shù)據(jù)同樣站在了整體的角度分析處理問題，與中醫(yī)特點不謀而合。

3.2RCT和RWS

RCT用精確的小樣本來進行研究，是一種簡單范式，結果提示的是靜態(tài)的凈效應，反映干預措施的效力。而真實世界的中醫(yī)臨床研究是一種復雜模式，研究復雜干預的相關關系，以探索或確定干預的效果[23]。其擁有開放性設計、復雜干預、數(shù)據(jù)范圍廣、數(shù)據(jù)動態(tài)產生等特點。有學者認為[24]，大數(shù)據(jù)臨床試驗（Big-dataClinicalTrial，BCT）將取代RCT研究成為未來臨床研究的新模式。而這正是RWS出現(xiàn)的原因。張潤順等[23]制定了真實世界中醫(yī)研究流程圖，從臨床方案設計，到信息化數(shù)據(jù)管理，再到成果的發(fā)展及應用一應俱全。真實世界是相對理想世界而言的。以人為中心、以數(shù)據(jù)為導向、以問題為驅動是真實世界研究的基本特點、技術關鍵和有效途徑[25]。中醫(yī)藥研究應該把握這一研究模式，創(chuàng)新成果的出現(xiàn)便指日可待。

3.3從臨床中來，到臨床中去

由中國中醫(yī)科學院牽頭，全國多家醫(yī)院共同參與研制的“中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)”[26]就是在大數(shù)據(jù)時代利用信息化大數(shù)據(jù)變革中醫(yī)藥臨床科研的有力工具。這一系統(tǒng)的誕生正是“從臨床中來，到臨床中去”模式的最好提速工具。中醫(yī)科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結果而設計臨床試驗，他們只需要利用數(shù)據(jù)庫來挖掘其中隱藏的規(guī)律聯(lián)系，從而使中醫(yī)理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個從“為什么”向“是什么”轉化的過程。

3.4中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設計展望

筆者及筆者所在臨床科研團隊一直致力于中醫(yī)藥治療KOA相關基礎與臨床研究，在以往的臨床研究中由于某些限制，我們確實發(fā)現(xiàn)存在方案實施不順暢、樣本量小、數(shù)據(jù)結論說服力差等相關問題。如果在今后的研究中，真正的利用大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將所有搜集的病例電子化和信息化，我們一定能做出大樣本的、說服力強的臨床試驗研究。

4討論

高質量的中醫(yī)藥臨床試驗方案是保證中醫(yī)藥臨床研究科學性、真實性和安全性的前提。現(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展已經進入到集循證醫(yī)學、臨床流行病學、統(tǒng)計學和量表學等多學科交叉、共同發(fā)展的時代。在臨床研究中，我們應該重視臨床方案設計的常見問題，在充實并完善包括中醫(yī)藥學在內的各學科理論知識外，主動學習科學領域新知識、新方法和新技能，方能為中醫(yī)藥的世界認同做出貢獻。我們還應該建立屬于中醫(yī)藥自己的臨床療效評價體系，構建評價量表，完善評價方法。如果說大數(shù)據(jù)是一個新的時代，不如說是一次世界性的革命。在這次革命中，我們中醫(yī)人應該積極完善并建立更多的信息共享平臺，從而全面、方便、快捷地利用數(shù)據(jù)庫承擔多中心、大樣本的臨床試驗，真正地實現(xiàn)臨床科研一體化[19]，為中醫(yī)藥產業(yè)提供新的循證依據(jù)。當然，在革命進程中，我們也要時刻抓住中醫(yī)理論特點，完善證-治-效各類信息[23]，方能為數(shù)據(jù)庫的完成奠定基礎。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的精髓之一，是一個獨具特色的醫(yī)學體系。在這樣一個信息全球化時代，作為中醫(yī)藥家族的成員，我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經驗財富，同時也要融入發(fā)展的大潮順勢而為，進行戰(zhàn)略性創(chuàng)新。大數(shù)據(jù)繪制當代中醫(yī)航海圖[27]，我們應該抓住這樣難得的機遇，以更加開放和包容的姿態(tài)，在信息化的道路上不斷前進。

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