二甲雙胍臨床醫(yī)學論文

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1二甲雙胍治療2型糖尿病

二甲雙胍的降糖機制和磺脲類不同，它不通過刺激胰島素分泌，其降糖作用主要是增加周圍組織糖的無氧酵解，增加糖的利用，這一作用的主要部位在小腸，動物試驗證實本品可增加小腸的無氧酵解，使空腸對糖的利用增加20％。②抑制肝糖元異生，由于減少糖元異生引起繼發(fā)基礎血糖減低而降低基礎肝糖輸出。③通過增加胰島素與胰島素受體的結合，增加胰島素對血糖的清除作用，由于胰島素抵抗是NIDDM的特點，本品通過增加胰島素受體數量減少者的受體結合點和增加低親和性的結合點的數量從而改善NIDDM病人對胰島素的敏感性。動物試驗證明本品還有受體后作用，使胰島素刺激的糖元生成增加，胰島素受體磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。二甲雙胍的降糖機制有新的發(fā)現。胰升糖素樣肽（GLP-1）能抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰島素的生物合成并增加胰島B細胞數量。但GLP-1由于可被二肽基肽酶IV(DPPIV)迅速降解失活而致其降糖作用大大減弱。DPPIV是一種廣泛存在于機體各組織中的糖基化絲氨酸蛋白酶。抑制DPPIV的活性能夠延長GLP-1的生物效應，無論是體外還是體內實驗，二甲雙胍皆可抑制DPPIV活性，這種抑制效應足以增強GLP-1降低血糖、促進胰島素分泌的生物效應。因此，幾乎所有糖尿病治療指南均將二甲雙胍推薦為2型糖尿病治療的一線用藥。2008年歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）和美國糖尿病協(xié)會（ADA）關于2型糖尿病（T2DM）治療的新共識再次肯定二甲雙胍作為降糖治療的一線用藥，即推薦T2DM患者一經確診即刻采取生活方式干預和二甲雙胍治療。

2二甲雙胍對糖耐量減低和空腹血糖受損的干預作用

糖耐量減低和空腹血糖受損是糖尿病前期，是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài).糖耐量低減和空腹血糖受損者約有1/3在幾年后發(fā)展成糖尿病，有1/3維持不變，另外1/3轉為正常。美國糖尿病協(xié)會2009糖尿病診療指南指出基于各種臨床試驗結果，以及已知的糖尿病前期進展為糖尿病的風險，一個ADA共識發(fā)展專家組(ADAConsensusDevelopmentPanel)認定，糖尿病前期患者(IGT和/或IFG)達到的生活方式干預目標應當與糖尿病預防計劃(DPP)采用的目標(減掉5％～10％的體重，每天進行30分鐘中等強度的運動)相似。關于更復雜的藥物預防糖尿病的問題，專家組認為，二甲雙胍是唯一可考慮用于預防糖尿病的藥物.二甲雙胍也僅被推薦用于糖尿病極高危個體(同時患有IGT和IFG年齡不超過60歲的肥胖者，且同時伴有至少一個別的糖尿病危險因子)。此外，專家組還強調了從DPP中得到的證據，即，與生活方式干預相比，二甲雙胍在BMI≥35kg/m2且年齡不超過60歲的人群中預防糖尿病的效果最好。

3二甲雙胍對血脂血壓的影響

Wulffele]等對41項關于二甲雙胍治療糖尿病6周的隨機對照研究進行了臨床薈萃分析。結果顯示，雖然二甲雙胍治療組對患者收縮壓、舒張壓以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）影響甚微，但患者三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）都有顯著降低。再根據血糖控制情況進行亞組分析，即使血糖控制水平一致，二甲雙胍對三酰甘油的影響減弱，但是總膽固醇及LDL-C差異仍有統(tǒng)計學意義。由此可見，二甲雙胍降低TC以及LDL-C的作用獨立于血糖的變化，不僅如此，二甲雙胍還能夠降低糖尿病患者血中游離脂肪酸。鹽敏感是指血壓對鹽攝入的反應增強，可導致心血管事件增加及病死率上升。一般肥胖且具有心血管危險因素的患者具有鹽敏感性，Hoffmann等利用鹽敏感實驗篩選出27例肥胖鹽敏感患者，對其進行生活方式干預聯(lián)合二甲雙胍治療。結果表明，治療后體重、體重指數及腰圍下降13%，血壓下降7%，三酰甘油、胰島素/血糖比值下降30%，而且以上變化與鹽敏感顯著下降有關。大量臨床研究已經證實，二甲雙胍能夠降低2型肥胖糖尿病患者的血糖、增加胰島素敏感性，降低TC和LDL-C，但對血壓影響不明顯。而此研究則表明，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預治療對鹽敏感的肥胖患者血壓有顯著降低作用。

4二甲雙胍對2型糖尿病血管病變的作用

二甲雙胍能降低2型糖尿病患者血栓形成的危險，因其能使2型糖尿病患者血循環(huán)中的凝血因子VII抗原下降，還可使纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)降低。二甲雙胍的結構和氨基胍十分類似，而氨基胍對血管有一定的保護作用，可抑制糖基化終末產物（AGE），二甲雙胍能通過減少AGE,改善內皮功能，調節(jié)血脂紊亂，維持纖維凝血平衡等機制減少2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。對糖尿病的微血管病變也有益處，一項對于2型糖尿病新發(fā)腎病患者的研究表明，二甲雙胍治療12周可以在不影響腎血流動力學的情況下明顯降低尿蛋白排泄率，這一效應可能得益于血壓、血脂、胰島素抵抗等的改善。

5二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征

在多囊卵巢綜合征（PCOS）患者中出現胰島素水平增高，由于卵巢對胰島素特別敏感，在胰島素的過度刺激下，使卵巢發(fā)生病變，產生過多的雄激素。目前也認為胰島素抵抗是PCOS的主要病因，而二甲雙胍能降低血糖，改善胰島素抵抗，降低高胰島素血癥，提高葡萄糖耐量，改善卵巢血供，延長排卵周期，增加對氯底酚胺的反應性；減少非胎兒異常的早期三個月內的流產；提高荷爾蒙的廓清，減少睪丸酮和雄甾烯二酮水平；增加睪丸酮－雌二醇結合球蛋白，增加IGFBP－1。二甲雙胍治療PCOS始于1994年，二甲雙胍治療PCOS的對照實驗表明，其能調整月經周期，促進患者排卵，其促排卵率升高8-10倍，這些效應與改善胰島素抵抗無關。因此二甲雙胍是非常有效的促排卵藥物，目前已被確定應用于PCOS的排卵障礙治療。近期一項隨機研究顯示，二甲雙胍能夠誘發(fā)非肥胖PCOS婦女排卵，降低流產率，提高出生率。研究顯示妊娠婦女使用二甲雙胍無致畸作用，且不影響胎兒出生體重及早期發(fā)育。高雄激素血癥也是PCOS的一個特征表現，二甲雙胍能降低睪酮或游離雄激素指數。國內近年來也有研究報道，表明二甲雙胍有減少胰島素對卵巢的刺激，減少雄激素的產生，改善多囊卵巢綜合征多項內分泌、代謝指標，促進月經恢復的作用，對多囊卵巢綜合征有很好的療效。

6二甲雙胍與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種無過量飲酒史，由各種原因引起的干細胞內脂肪堆積，以肝細胞脂肪變性和脂質蓄積為主要特征的臨床病理綜合征。其病理變化隨病程的進展而表現有單純性脂肪肝、高脂血癥、高血壓，并被認為是代謝綜合征在肝臟的一種病理表現。其發(fā)病率不斷增加且起病漸趨低齡化，近來關于其發(fā)病機制的“二次打擊學說”被提出，“第一次打擊”是指繼發(fā)于胰島素抵抗之后的脂肪儲積，“第二次打擊”是指氧化應激和炎性細胞因子、脂肪因子的作用導致肝臟的壞死性炎癥和纖維化。因此增加胰島素敏感性已成為NAFLD治療的熱點。二甲雙胍能明顯增強外周組織對胰島素的敏感性,調節(jié)糖代謝,減輕體重和高胰島素血癥的作用,抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達,減少肝臟脂肪蓄積及ATP耗竭,但對于NAFLD伴有肝功能損害的患者,服藥期間應密切監(jiān)測血中的乳酸鹽濃度。

7二甲雙胍的副作用

二甲雙胍常見的副作用是輕度的胃腸道不適。減少初始劑量、逐漸加量、餐時或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，使用二甲雙胍罕見，除非伴隨其它疾病。過量服用二甲雙胍，無論腎功能正常與否，無論有無糖尿病史，都可導致嚴重的乳酸性酸中毒，綜合劑量依賴性研究的降糖療效與安全性數據，2000mg/d是二甲雙胍療效與安全的平衡點，是治療T2DM較理想的劑量，可作為常規(guī)劑量貫穿T2DM治療方案的始終。由于二甲雙胍原型從腎臟排出、輕度升高的乳酸由肝臟有氧代謝，所以肝腎功能不全（異常的肝功能檢查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全導致缺氧、或嚴重感染導致組織灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影劑的糖尿病患者均不宜使用二甲雙胍。二甲雙胍單獨使用不會引起低血糖，但酗酒時可發(fā)生。二甲雙胍可增加胰島素或胰島素促分泌劑發(fā)生低血糖的機會?？赡苡绊懢S生素B12的吸收，降低其血濃度，但罕見引起貧血。同時服用鈣劑可增強B12的吸收，拮抗這種副作用。綜上所述，經過50年的臨床驗證，二甲雙胍作為一種經濟、安全有效的藥物，不僅在糖尿病治療領域發(fā)揮獨特的作用，更多的臨床研究不斷發(fā)現其降糖以外的作用，這為二甲雙胍的應用提供了更為廣闊的前景。