中藥臨床研究中循證醫(yī)學(xué)的應(yīng)用

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循證醫(yī)學(xué)(evidence-basedmedicine，EBM)是將最好的研究證據(jù)與臨床醫(yī)生的技能、經(jīng)驗(yàn)和患者的期望、價值觀三者完美結(jié)合，并在特定條件下付諸實(shí)踐的實(shí)用性科學(xué)［1］。作為臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中發(fā)展起來的新興學(xué)科，循證醫(yī)學(xué)促進(jìn)了醫(yī)學(xué)研究的最佳成果應(yīng)用于臨床醫(yī)療實(shí)踐，推動了醫(yī)療質(zhì)量的提高和臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。1996年循證醫(yī)學(xué)引入中國，在不到20年的時間里，循證醫(yī)學(xué)理念已深入到醫(yī)藥衛(wèi)生各個領(lǐng)域［2］，并在解決各領(lǐng)域?qū)嶋H問題的過程中衍生了循證護(hù)理學(xué)、循證公共衛(wèi)生學(xué)、循證藥學(xué)、循證口腔醫(yī)學(xué)等分支學(xué)科。作為中國最古老的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中醫(yī)藥在長期醫(yī)療實(shí)踐中積累了豐富的理論和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，有效地發(fā)揮了防病治病作用，廣泛用于各種疾病治療［3］，尤其是傳統(tǒng)治療失敗時，患者常尋求中藥治療來緩解癥狀。Cochrane協(xié)作網(wǎng)的研究證據(jù)表明，中藥能有效緩解某些特定疾病癥狀(如乳腺癌化療的不良反應(yīng)，腸易激綜合征等)［4］。中藥臨床研究作為驗(yàn)證中藥臨床療效和安全性的重要方法，促進(jìn)了中醫(yī)藥的發(fā)展和推廣，但隨著臨床研究方法的不斷發(fā)展和完善，中藥臨床研究的方法學(xué)問題日漸突出，研究質(zhì)量不容樂觀。運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)知識服務(wù)中藥臨床研究，完善中藥研究理論和臨床實(shí)踐方法，建立中藥臨床評價體系，促進(jìn)中藥學(xué)的發(fā)展，成為基于證據(jù)的研究新思路和新方法。本文綜述中藥臨床研究的現(xiàn)狀和問題，探討循證醫(yī)學(xué)在中藥臨床研究中的應(yīng)用。

1中藥臨床研究現(xiàn)狀和問題

1．1中藥臨床研究現(xiàn)狀

1．1．1原始研究現(xiàn)狀隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)作為驗(yàn)證療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的評價干預(yù)措施有效性的最佳設(shè)計方案。然而中藥RCT質(zhì)量不高。2014年，肖妤等［5］系統(tǒng)評價了CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫1979～2013年發(fā)表的中藥注射液治療晚期乳腺癌RCT的研究質(zhì)量，研究結(jié)果顯示:納入的20項(xiàng)RCT中，中藥添加治療效果優(yōu)于單純化療組，但僅10%研究有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)和隨訪報道，30%研究使用了正確的隨機(jī)分配方法，55%研究比較了組間均衡性，70%研究使用了正確的統(tǒng)計方法，80%研究有明確療效判定標(biāo)準(zhǔn)，尚缺乏多中心研究，整體研究方案質(zhì)量的評價較低。2012年魏曉［6］系統(tǒng)評價了CBM數(shù)據(jù)庫2006～2010年發(fā)表的中醫(yī)藥治療胃食管反流病的RCT，并按照RCT質(zhì)量評價指標(biāo)對文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。在納入的107篇RCT中，僅4．7%研究使用了正確的隨機(jī)分配方法，2．8%研究采用了盲法，1．9%研究報道了隨訪，23．4%研究有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，9．3%研究有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)，5．6%研究報道了不良反應(yīng)。由于我國當(dāng)前中藥臨床研究方法學(xué)質(zhì)量較低，尚不能為臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1．1．2二次研究現(xiàn)狀系統(tǒng)評價作為重要的二次研究方法之一，廣泛用于中藥臨床療效和安全性評價，但質(zhì)量不容樂觀。李廷謙等［7］系統(tǒng)檢索了CNKI和CBM數(shù)據(jù)庫1995～2006年發(fā)表的中醫(yī)藥系統(tǒng)評價，共納入111篇文獻(xiàn)，涉及42個病種，僅14篇在Cochrane協(xié)作網(wǎng)注冊，16篇未評價納入RCT質(zhì)量，22篇僅對納入RCT進(jìn)行簡單不規(guī)范的評價，無一篇文獻(xiàn)采用QUOROM聲明報道結(jié)果。胡丹等［8］納入了115篇1999～2008年中文發(fā)表的中藥相關(guān)系統(tǒng)評價，并采用OQAQ和AMSTAR評價中藥系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量。共涉及17類疾病，心腦血管病居多(31．30%)，結(jié)果顯示盡管98．26%系統(tǒng)評價事先均有周密設(shè)計，但53．04%研究未分析發(fā)表性偏倚，另有57．39%未申明潛在利益沖突。由此可見，國內(nèi)發(fā)表的中醫(yī)藥系統(tǒng)評價方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量亟待提高。

1．2中藥臨床研究存在的問題

1．2．1隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計質(zhì)量不高當(dāng)前我國中藥隨機(jī)對照試驗(yàn)中采用正確隨機(jī)分配方法的研究較少，僅提及“隨機(jī)”分配的研究多，不重視盲法對結(jié)局療效的評價;對照措施中絕大多數(shù)研究采用陽性對照和空白對照，很少研究使用安慰劑作為對照;重視短期療效的評價，不重視長期療效隨訪。有研究顯示，不充分或者不清楚的隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏或者低質(zhì)量的RCT可能夸大療效高達(dá)30%～41%［9～11］。

1．2．2缺乏國際認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷是中醫(yī)臨床研究中納入合格研究對象的重要環(huán)節(jié)，中醫(yī)缺乏國際認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)可通過形態(tài)、圖像、數(shù)據(jù)等提供證據(jù)，但在中醫(yī)臨床實(shí)踐中常選用不當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)或自定義的主觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生根據(jù)中醫(yī)學(xué)原理和臨床經(jīng)驗(yàn)看病，用望、聞、問、切四診分別從不同角度檢查病情和收集臨床資料，以患者自身癥狀和臨床體征為診斷依據(jù)，最終得出對病和證的診斷。中醫(yī)診斷方法缺乏國際認(rèn)可、統(tǒng)一的具體量化指標(biāo)［12～14］，這已成為科學(xué)合理評價中藥的主要障礙之一，如何使其規(guī)范化是提高中藥臨床評價認(rèn)知度的關(guān)鍵問題。

1．2．3缺乏規(guī)范化和量化的療效評價指標(biāo)中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)治本，“固本清源，扶正祛邪”，講究的是精、氣、神的恢復(fù)情況，傳統(tǒng)中醫(yī)藥對臨床療效的評價多依賴經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，中醫(yī)不同于西醫(yī)，缺乏明確的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或儀器設(shè)備檢查結(jié)果，缺乏規(guī)范化和量化的療效評價指標(biāo)。同時，中藥方劑采用多種中藥聯(lián)用方式，方劑組成多以增加療效、降低毒性為主，方劑中多味藥的療效不是單一的，作用機(jī)制也不是一個靶點(diǎn)，而是多組分多個靶點(diǎn)，具有綜合療效［15］，導(dǎo)致中藥推廣存在難度。所以建立科學(xué)的中藥療效評價體系，已成為大力發(fā)展中藥亟待解決的問題。

1．2．4中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生普遍，且報告不規(guī)范臨床研究中，療效與安全性評價應(yīng)當(dāng)受到同等的重視程度，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)更加關(guān)注療效的評價，而對安全性的評價重視不夠，且中藥注射劑上市后安全性研究以回顧性研究為主，缺乏科學(xué)的前瞻性探索。中藥注射劑作為在中國大陸地區(qū)臨床實(shí)踐中廣泛使用的重要新藥，在某些疾病治療領(lǐng)域效果顯著，但其不良反應(yīng)問題備受關(guān)注，現(xiàn)有的臨床研究對安全性的評價和規(guī)范報告不夠重視，缺乏規(guī)范的評價、分析和報告。

2如何運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法提升中藥臨床研究質(zhì)量

2．1循證建立中藥臨床研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，規(guī)范中藥臨床研究

中藥臨床研究缺乏成熟、規(guī)范的技術(shù)指導(dǎo)原則，在國際上沒有固定的模式，所用的臨床研究方法僅套用化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)的大原則，尚需探索和建立有關(guān)方法學(xué)，如試驗(yàn)方案和評價結(jié)果的科學(xué)性、觀察指標(biāo)的客觀化、證候的量化、辨病與辨證的統(tǒng)一、療效及安全性評價指標(biāo)等［16］。運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法建立中藥臨床研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，嚴(yán)格規(guī)范研究過程，確保研究質(zhì)量，是科學(xué)評價中藥的重要途徑之一。

2．2開展中藥臨床研究的上市后再評價

中藥上市后再評價是臨床決策的重要證據(jù)來源和合理應(yīng)用中藥的保障，也是中藥進(jìn)入醫(yī)保、基本藥物目錄的重要支撐，更是建立中藥再注冊制度不可或缺的環(huán)節(jié)［16，17］，故有必要開始中藥上市后的系列循證研究，包括藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性評價。基于臨床用藥問題，采用臨床流行病研究方法和設(shè)計，開展原始研究(包括隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對照研究、病例系列研究等)和二次研究(系統(tǒng)評價和Meta分析)來評價中藥的有效性和安全性，開展成本-效益、成本-效果、成本-效用研究來評價藥品或用藥方案的經(jīng)濟(jì)性，基于研究成果為中藥臨床合理用藥提供高質(zhì)量證據(jù)。

2．3建立中醫(yī)證候評價指標(biāo)，推動證候的標(biāo)準(zhǔn)化和客觀化

證候是中醫(yī)臨床診斷和用藥的重要依據(jù)，也是中藥療效評價中體現(xiàn)中醫(yī)"辨證論治"特色的重要因素。證候設(shè)計不能直接套用現(xiàn)有的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，需借助循證醫(yī)學(xué)手段，從典型證候入手，采用系統(tǒng)檢索和評價、問卷調(diào)查、多中心、大樣本的證候研究和專家咨詢等多種方法，進(jìn)行跨學(xué)科合作，經(jīng)過嚴(yán)格的統(tǒng)計分析，從多層次、多水平探尋其科學(xué)內(nèi)涵，并結(jié)合具體研究藥物的處方組成、配伍與功效，以及藥效學(xué)和臨床預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，逐步達(dá)到宏觀辨證和微觀指標(biāo)相結(jié)合，使證候能夠定性、定量或半定量，循證建立起一整套科學(xué)的臨床證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，使臨床識證準(zhǔn)確、辨證有據(jù)、有法可循［18］。這不僅有利于推動證候的標(biāo)準(zhǔn)化和客觀化，更有助于國際醫(yī)學(xué)界對中醫(yī)藥的認(rèn)可和接受。

2．4制訂中藥療效評價指標(biāo)體系，客觀、科學(xué)評價有效性和安全性

循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)以患者為中心而不是以疾病為中心，在評價干預(yù)措施是否有效時，主張使用與患者密切相關(guān)的終點(diǎn)指標(biāo)(如病死率、日常生活能力、生命質(zhì)量等)作為結(jié)局評價指標(biāo)，而不是實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)改變等中間指標(biāo)。雖然這與中醫(yī)學(xué)關(guān)注患者證候的改善、整體狀態(tài)的好轉(zhuǎn)觀念十分相似，但中藥臨床試驗(yàn)的療效評價指標(biāo)多采用定性或半定量分析的主觀性指標(biāo)。為客觀評價中藥療效，其療效評價需在常規(guī)的西醫(yī)的療效評價標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，宜采用終點(diǎn)指標(biāo)、定量分析指標(biāo)和中間指標(biāo)相結(jié)合的療效指標(biāo)，建立適用于中藥的中醫(yī)證候、生存質(zhì)量評價等指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合中藥的作用特點(diǎn)以及主要適應(yīng)證等對癥狀指標(biāo)的改變進(jìn)行量化描述［19］，循證制訂中藥療效評價指標(biāo)體系，客觀、科學(xué)評價其有效性和安全性。

2．5規(guī)范中藥臨床研究的報告為提高RCT的報告質(zhì)量，國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會共同制定了報告臨床試驗(yàn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(consoli-datedstandardsofreportingtrials，CONSORT)聲明，用以提高RCT的報告質(zhì)量。國際上，中藥RCT的發(fā)表逐步增多，但報道中普遍存在著一些問題，比如:對試驗(yàn)方法學(xué)中的干預(yù)措施、隨機(jī)方法和盲法等描述不足。對于中藥臨床試驗(yàn)，直接用CONSORT聲明來規(guī)范其臨床試驗(yàn)報告存在缺陷，鑒于中藥本身的特點(diǎn)，2006年，Gagnier等專家在22項(xiàng)CONSORT條目基礎(chǔ)上，修訂擴(kuò)展而成《草藥隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的報告:CONSORT聲明細(xì)則》，專門用來規(guī)范草藥臨床試驗(yàn)的報告，以期提高草藥RCT報告的質(zhì)量［20］。觀察性研究嚴(yán)格按照STROBE(strengtheningthereportingofob-servationalstudiesinepidemiology)清單進(jìn)行報告，以控制研究質(zhì)量和推動中藥的國際化。

2．6重視中藥臨床試驗(yàn)安全性評價，規(guī)范不良反應(yīng)的報告

在臨床試驗(yàn)中，安全性評價關(guān)乎人類的生命和健康。目前中藥已在越來越多的國家和地區(qū)開始使用，受傳統(tǒng)認(rèn)識的影響，一般認(rèn)為中藥安全性高、不良反應(yīng)少。事實(shí)上，現(xiàn)代中藥的工藝已經(jīng)與傳統(tǒng)工藝不完全一致，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生了改變，其安全性問題日漸突出，相應(yīng)的報道也逐步增多［21］。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥干預(yù)措施療效和安全性的證據(jù)，以便為臨床實(shí)踐提供科學(xué)證據(jù)的支持。為保障用藥安全，需對中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再評價，逐漸完善藥品標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)藥品質(zhì)量的可控性。對出現(xiàn)安全性異常的受試者，仔細(xì)觀察、分析原因和處理出現(xiàn)異常的指標(biāo)，并進(jìn)行隨訪觀察和定期復(fù)查。針對因不良反應(yīng)退出臨床試驗(yàn)的受試者，應(yīng)繼續(xù)對可能出現(xiàn)的安全性做進(jìn)一步的關(guān)注和追蹤隨訪觀察和復(fù)查等［22］。同時按照循證醫(yī)學(xué)的基本原理，進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)資料分析，對藥品中各藥味產(chǎn)地、成分、添加劑，患者基礎(chǔ)疾病、性別、年齡等諸多因素進(jìn)行廣泛的、多中心流行病學(xué)研究。除了臨床試驗(yàn)之外，開展隊(duì)列研究、病例對照研究、病例系列研究和個案報道，為中藥的安全性提供更科學(xué)和規(guī)范的研究證據(jù)，并規(guī)范報告中藥的不良反應(yīng)。

2．7搭建中藥循證醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)和傳播平臺，培訓(xùn)科研人才

高質(zhì)量的中藥臨床研究要求具有創(chuàng)新性的選題、科學(xué)嚴(yán)密的試驗(yàn)設(shè)計、規(guī)范的研究管理，這都與參與人員的科研水平密切相關(guān)。循證醫(yī)學(xué)作為一種重要的研究方法在臨床研究中廣泛應(yīng)用，但科研人員對循證醫(yī)學(xué)研究方法及臨床實(shí)踐認(rèn)識不夠?；谘C醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)，培養(yǎng)中醫(yī)藥臨床工作者收集最佳臨床證據(jù)和評價證據(jù)的能力，以及如何把現(xiàn)有最佳證據(jù)運(yùn)用于臨床實(shí)踐中，同時結(jié)合中醫(yī)特點(diǎn)和患者的意愿作出決策，保證臨床決策的科學(xué)化和合理化，是提高中藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量的基礎(chǔ)。基于當(dāng)前國內(nèi)中藥科研人員參差不齊的現(xiàn)狀，有必要在國內(nèi)搭建中藥循證醫(yī)學(xué)教育培訓(xùn)和傳播平臺，建立科研、教育和培訓(xùn)中心，進(jìn)一步培養(yǎng)科研、教學(xué)和實(shí)踐學(xué)術(shù)隊(duì)伍，為我國培養(yǎng)開展循證中藥實(shí)踐和科研的研究隊(duì)伍，以傳播和推廣中藥循證醫(yī)學(xué)的研究方法。

作者：楊春松 張伶俐 單位：四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部