聚類肽高分子材料結(jié)構(gòu)應(yīng)用分析

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摘要：與天然聚合物相比，生物合成聚合物材料具有顯著的優(yōu)勢(shì)，能夠精確調(diào)整結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性高，加工性能強(qiáng)，因此備受關(guān)注。多肽是一類很有前途的基于N-取代甘氨酸主鏈的仿生聚合物，具有許多獨(dú)特的性質(zhì)，可以彌合蛋白質(zhì)和本體聚合物之間的物質(zhì)鴻溝。類肽則結(jié)合了生物聚合物的序列特異性和傳統(tǒng)合成聚合物更簡(jiǎn)單的分子內(nèi)/分子間相互作用和穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。它們是高度可設(shè)計(jì)的，因?yàn)閿?shù)百種化學(xué)性質(zhì)不同的側(cè)鏈可以從簡(jiǎn)單的類肽聚合物的構(gòu)建體中引入。主要綜述了類肽聚合物結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展及其在生物醫(yī)學(xué)和納米科學(xué)中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：聚類肽；結(jié)構(gòu)；應(yīng)用

1類肽結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展

N-取代的甘氨酸的低聚物，也即類肽代表了用于研究生物分子現(xiàn)象的一類通用的擬肽類高分子材料。類肽具有吸引力的原因至少有3個(gè)，其中包括：①它們易于合成；②它們的蛋白水解穩(wěn)定性；③可以納入其酰胺側(cè)鏈的多種非天然官能團(tuán)。這些特征促使類肽作為探測(cè)多種生物過(guò)程的工具和作為治療劑的發(fā)展，最近的例子包括類肽衍生的轉(zhuǎn)錄因子模擬物，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用抑制劑，抗微生物劑，肺表面活性劑模擬物。這些研究中的大多數(shù)是類肽功能與類肽結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系[1]。對(duì)于某些應(yīng)用，類肽折疊得很好，這對(duì)于類肽的活性是必不可少的。結(jié)構(gòu)上，與α肽主鏈相反，類肽主鏈既缺乏手性中心又沒(méi)有氫鍵供體，與簡(jiǎn)單的叔酰胺異構(gòu)體相結(jié)合，將會(huì)降低類肽鏈的構(gòu)象剛度。實(shí)施更可預(yù)測(cè)的類肽折疊的一種策略是將手性中心或氫鍵供體“重新安裝”到類肽側(cè)鏈中，前一種方法對(duì)于類肽螺旋的構(gòu)建特別有用[2]。即，將R-手性包含在內(nèi)，類肽中的芳族或R-手性脂肪族酰胺側(cè)鏈可增強(qiáng)螺旋構(gòu)象，這使人聯(lián)想起I型多脯氨酸螺旋，每匝具有所有順式酰胺鍵和三個(gè)殘基。類肽螺旋的合成已經(jīng)被很多研究所報(bào)道，并已通過(guò)計(jì)算技術(shù)，圓二色性（CD）光譜，X射線晶體學(xué)和2DNMR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。大多數(shù)類肽螺旋是主要由（S）-N-（1-苯乙基）甘氨酸單元組成（Nspe），通常通過(guò)診斷性CD光譜進(jìn)行識(shí)別，其特征在于192、202和218nm處的峰。通過(guò)分析各種長(zhǎng)度和組成的Nspe型寡聚體，類肽螺旋的合成逐漸形成了一套預(yù)測(cè)規(guī)則。簡(jiǎn)而言之，包含50％R-手性側(cè)鏈的低聚物或沿著螺旋的縱向面延伸的“芳族面”（即，以3次折疊為一個(gè)周期的模式的芳族側(cè)鏈）預(yù)計(jì)會(huì)形成最穩(wěn)定的螺旋，并且當(dāng)C末端殘基為R-手性且寡聚物長(zhǎng)度超過(guò)12個(gè)殘基時(shí)，類肽螺旋將進(jìn)一步穩(wěn)定。在最近設(shè)計(jì)的各種天然R肽螺旋的擬肽模擬物中，這些規(guī)則已被證明是有價(jià)值的[3]。通過(guò)仔細(xì)研究類肽螺旋，Barron及其同事發(fā)現(xiàn)了一種新的類肽結(jié)構(gòu)—螺紋環(huán)結(jié)構(gòu)，到目前為止，類肽螺旋是類肽中唯一已知的定義二級(jí)結(jié)構(gòu)，這一發(fā)現(xiàn)意義重大。發(fā)現(xiàn)R-手性芳族側(cè)鏈的擬肽九聚體（Nspe）9（三氟乙酸鹽）在乙腈中顯示出獨(dú)特的CD標(biāo)記，在203nm處有一個(gè)明顯強(qiáng)度的寬峰。進(jìn)一步分析的結(jié)果表明它是一種新型類肽環(huán)狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)從主鏈羰基到N末端仲銨的三個(gè)分子內(nèi)氫鍵和從主鏈羰基到C末端伯酰胺的一個(gè)分子內(nèi)氫鍵使這一類肽環(huán)狀結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。與類肽螺旋相反，螺紋環(huán)結(jié)構(gòu)具有四個(gè)順式和四個(gè)反酰胺鍵。由于只有Nspe九聚體和具有緊密相關(guān)的R-手性殘基的九聚體能夠形成帶螺紋的環(huán)，因此這種低聚物的長(zhǎng)度似乎可以使其自身緊密并形成四個(gè)分子內(nèi)氫鍵。的確，Nspe五聚體到八聚體，到更長(zhǎng)的Nspe低聚物，都顯示出更高傾向的螺旋形成過(guò)程，這表明對(duì)于九個(gè)殘基長(zhǎng)的類肽來(lái)說(shuō)，形成螺紋環(huán)所必需的分子接觸，也即分子內(nèi)氫鍵方向和數(shù)目都是獨(dú)特的。值得注意的是，可以通過(guò)添加能夠破壞分子內(nèi)氫鍵的溶劑（例如甲醇）將擬肽九聚體（Nspe）9中的帶螺紋的環(huán)轉(zhuǎn)化為螺旋。除了帶螺紋的環(huán)和螺旋以外，最近還報(bào)道了類肽中的旋轉(zhuǎn)模體，可以通過(guò)大環(huán)化或通過(guò)引入誘導(dǎo)三唑的單元來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些模體無(wú)疑擴(kuò)大了已知的類肽結(jié)構(gòu)的范圍。但是，還需要進(jìn)行更多的研究，以擴(kuò)大對(duì)類肽折疊成螺旋，環(huán)，匝和其他距離所必需的分子水平相互作用的理論研究。

2聚類肽的功能研究

2.1阿爾茲海默癥的診斷

阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，它是最常見的癡呆癥，估計(jì)全世界有1300萬(wàn)人受到影響。雖然這種疾病的確切機(jī)制尚不完全清楚，但β淀粉樣蛋白（Ab）的聚集似乎起著重要作用。不同長(zhǎng)度的Ab肽（通常為1-40和1-42）是淀粉樣前體蛋白的裂解產(chǎn)物，在AD大腦中聚集并形成不溶性斑塊。這些斑塊的鑒定以及神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失是目前對(duì)AD的明確且唯一被完全接受的診斷依據(jù)。然而，最近的報(bào)告表明，較小的可溶性Ab寡聚體更可能是疾病的致病因子。然而，寡聚體參與AD發(fā)病機(jī)制的確切身份仍然是個(gè)謎，它的化學(xué)成分也沒(méi)有明確的定義。AD的一個(gè)統(tǒng)一特征是腦實(shí)質(zhì)中存在含有Ab42的斑塊。此外，Ab42似乎更容易產(chǎn)生淀粉樣蛋白，并且在斑塊中發(fā)現(xiàn)的頻率更高，盡管它的生理濃度要低得多。已知幾個(gè)與家族型AD相關(guān)的早老素突變可增加Ab42裂解產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)一步的研究證明了這種Ab肽在發(fā)病機(jī)制中的作用。因此，一般認(rèn)為介導(dǎo)AD的細(xì)胞毒性寡聚物由Ab42肽組成[4]。雖然這種體內(nèi)生成的寡聚物的精確構(gòu)象尚不清楚，但一些證據(jù)表明聚集蛋白具有許多結(jié)構(gòu)特性。例如，由不同蛋白質(zhì)組成的淀粉樣纖維具有相似的交叉β結(jié)構(gòu)，允許結(jié)合許多化合物，如硫黃素T和剛果紅來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。因此，Zuckermann和他的同事開發(fā)了一系列聚類肽，用于從血漿中選擇性捕獲Ab42，從而達(dá)到阿爾茲海默癥的早期診斷。Ab寡聚物的捕獲劑的合成是通過(guò)馬來(lái)酰亞胺化學(xué)法將巰基化ASR1衍生物與DynalM270羧基微珠進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，生成聚集物專用試劑1（ASR1）微球從而得到的。ASR1是一種聚集特異性試劑，它優(yōu)先結(jié)合聚集蛋白而不是單體蛋白質(zhì)。ASR1也是一種聚類肽，含有N-取代甘氨酸的類肽組分，已證明其對(duì)體液中常見酶的蛋白水解消化具有抵抗力。ASR1序列來(lái)源于一種朊體肽，該肽具有很強(qiáng)聚集的朊體的能力。ASR1可以從含有過(guò)量正常折疊的朊體的溶液中捕獲微小數(shù)量的不溶性聚集寡聚物。由于淀粉樣聚集物具有相似的交叉β-片狀結(jié)構(gòu)，它們共享由淀粉樣結(jié)合分子如剛果紅和硫黃素T以及構(gòu)象特異性抗體所共同識(shí)別的構(gòu)象表位。結(jié)果表明，ASR1能識(shí)別聚集蛋白的常見結(jié)構(gòu)表位，而不是朊體聚集體特有的表位。

2.2表面活性蛋白C的仿生合成

自從外源性肺表面活性物質(zhì)廣泛應(yīng)用于新生兒呼吸窘迫綜合征以來(lái)，早產(chǎn)兒的存活率和呼吸系統(tǒng)的發(fā)病率都有了顯著的提高。盡管動(dòng)物源性表面活性劑制劑有效，但在使用過(guò)程中仍存在一些問(wèn)題和困難。這促使了對(duì)合成表面活性劑制劑的研究。然而，到目前為止，臨床上沒(méi)有一種合成制劑能像天然材料那樣有效。這很大程度上是因?yàn)橐郧暗暮铣芍苿┤狈Ψ伪砻婊钚晕镔|(zhì)系統(tǒng)疏水蛋白SP-B和SP-C的類似物，這兩種蛋白是關(guān)鍵的功能成分。因此，最近的研究已經(jīng)轉(zhuǎn)向開發(fā)新一代的合成仿生表面活性劑，這種表面活性劑含有合成類肽和模擬肺表面活性物質(zhì)的疏水蛋白部分。盡管SP-C的結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單，但由于其極強(qiáng)的疏水性和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性，使有效的SP-C類似物的制備變得非常復(fù)雜。從大自然中汲取靈感，兩種有希望的仿生方法已經(jīng)導(dǎo)致了設(shè)計(jì)合理的生物聚合物的產(chǎn)生，這些聚合物重現(xiàn)了SP-C的許多分子特征。第一種方法利用詳細(xì)的SP-C構(gòu)效關(guān)系和氨基酸折疊傾向來(lái)創(chuàng)建基于肽的類似物SP-C33。在SPC33中，有問(wèn)題的亞穩(wěn)聚纈氨酸螺旋被結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的聚亮氨酸螺旋取代，并包含一個(gè)位置良好的正電荷以防止聚集。SP-C33結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，消除了天然蛋白的締合傾向。第二種方法遵循相同的設(shè)計(jì)考慮，但使用非天然、多取代的甘氨酸或“類肽”支架來(lái)規(guī)避與SP-C相關(guān)的困難。通過(guò)在非天然主鏈中加入獨(dú)特的仿生側(cè)鏈，類肽模擬獲得了SP-C的疏水特性及其螺旋結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)。盡管結(jié)構(gòu)上存在差異，但SP-C33和SP-C蛋白樣蛋白模擬物都捕捉到了SP-C的許多必要特征。在表面活性劑環(huán)境中，這些類似物還可以復(fù)制功能性仿生表面活性劑治療所需的許多關(guān)鍵表面活性，同時(shí)克服與天然蛋白質(zhì)相關(guān)的困難。這些仿生表面活性劑制劑具有更好的穩(wěn)定性、更大的生產(chǎn)潛力和消除可能的致病性污染，不僅為改善呼吸窘迫綜合征的治療提供了潛力，而且也為治療其他呼吸相關(guān)疾病提供了機(jī)會(huì)[5]。

3展望

本文綜述了一類新型非天然高分子材料聚類肽的結(jié)構(gòu)及其在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。與多肽和其他生物衍生聚合物相比，聚類肽在穩(wěn)定性、加工性和合成效率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。聚類肽是一種側(cè)鏈控制的聚合物體系，它可以生成具有廣泛化學(xué)和物理性質(zhì)的聚合物。由于合成類肽缺乏手性和主鏈中的氫鍵供體，因此只能提供簡(jiǎn)單和自由的設(shè)計(jì)，使其成為研究不同原理和探索新材料性能的理想快速成型系統(tǒng)。同時(shí)類肽也是一種仿生材料，能夠在水中折疊成特定的蛋白樣形狀，并表現(xiàn)出強(qiáng)大的生物活性。聚類肽結(jié)合了蛋白質(zhì)和聚合物的優(yōu)點(diǎn)，是發(fā)現(xiàn)高功能生物材料的理想選擇。聚類肽的一個(gè)主要特征是，亞單體合成方法允許從一組極為不同的側(cè)鏈官能團(tuán)（從容易獲得的試劑中衍生）高效地合成具有精確單體序列的高分子聚類肽材料。精確的序列控制和在特定位置引入大量功能單體的能力使得通過(guò)改變單個(gè)側(cè)鏈就可以方便地控制和微調(diào)分子內(nèi)和分子間的相互作用。這些特性使聚類肽成為醫(yī)學(xué)研究中一個(gè)新的平臺(tái)。

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作者：田新 單位：新疆輕工職業(yè)技術(shù)學(xué)院