逆合成分析模式藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革

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摘要：針對(duì)目前藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)均為驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，不利于培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的現(xiàn)狀，本文提出開展基于逆合成分析模式的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)教學(xué)。以科研思維的逆合成分析為導(dǎo)向，通過(guò)檢索資料了解科學(xué)前沿進(jìn)展，以團(tuán)隊(duì)模式設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并自主完成實(shí)驗(yàn)、撰寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告、發(fā)表研究論文以及申請(qǐng)專利。這種實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式，有利于培養(yǎng)綜合型的、具有較高科研素質(zhì)的創(chuàng)新型藥學(xué)人才。

關(guān)鍵詞：逆合成分析模式；藥物化學(xué)；實(shí)驗(yàn)教學(xué)；肉桂酸的合成；科研思維

藥物化學(xué)是藥學(xué)類專業(yè)（如藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床藥學(xué)等專業(yè)）的一門重要的專業(yè)課程，是使學(xué)生了解藥物的合成、藥物化學(xué)性質(zhì)、新藥的創(chuàng)制發(fā)明以及藥物分子在生物體內(nèi)作用機(jī)制的一門綜合性學(xué)科，在藥學(xué)教育中占有極為重要的地位[1-3]。藥物化學(xué)也是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科[4]。藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)將藥學(xué)和有機(jī)化學(xué)以及天然藥物化學(xué)等學(xué)科的知識(shí)有機(jī)結(jié)合起來(lái)，對(duì)學(xué)生知識(shí)結(jié)構(gòu)的形成以及創(chuàng)新能力的培養(yǎng)有著重要作用[5-6]。因此，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)不僅是藥物化學(xué)理論教學(xué)的重要補(bǔ)充，更是提高學(xué)生綜合素質(zhì)、培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的重要途徑和方法[7]。

1藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)現(xiàn)狀與改革的迫切性

我校藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)共有40學(xué)時(shí)。開設(shè)有“肉桂酸的合成”“阿司匹林的合成”等4個(gè)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目[8]。所開設(shè)的實(shí)驗(yàn)均為教材上的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，對(duì)鞏固理論知識(shí)和提高操作能力起到了重要作用。但是由于都是驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容比較陳舊，所用方法和儀器落后，已經(jīng)不能適應(yīng)當(dāng)前實(shí)驗(yàn)教學(xué)的要求以及藥物化學(xué)學(xué)科和行業(yè)發(fā)展[9]。而且在實(shí)驗(yàn)課上，學(xué)生作為學(xué)習(xí)的主體，被動(dòng)接受前人已有知識(shí)，消極驗(yàn)證前人總結(jié)出來(lái)的規(guī)律，降低了其學(xué)習(xí)興趣，不利于培養(yǎng)學(xué)生的批判性思維、發(fā)散思維和創(chuàng)新精神，也不能真正提高學(xué)生解決實(shí)際問(wèn)題能力[10]。例如，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中開設(shè)的“肉桂酸的合成”驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，肉桂酸是生產(chǎn)冠心病藥物“心可安”的重要中間體[11]，教材上是通過(guò)苯甲酸與醋酸酐在碳酸鉀的作用下發(fā)生Perkin反應(yīng)來(lái)制備肉桂酸。學(xué)生完全按照書本上的實(shí)驗(yàn)流程進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作，雖然可以起到一些鞏固理論知識(shí)和提高實(shí)驗(yàn)操作能力的作用，但是單純地、機(jī)械地重復(fù)書本上的一系列實(shí)驗(yàn)操作，難以調(diào)動(dòng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，發(fā)揮他們的主觀能動(dòng)性。實(shí)驗(yàn)所采用的Perkin反應(yīng)是1868年由英國(guó)科學(xué)家WilliamHenryPerkin發(fā)現(xiàn)的芳香醛在強(qiáng)堿弱酸鹽的作用下與有機(jī)酸酐進(jìn)行的縮合反應(yīng)。眾所周知，從20世紀(jì)70年代起，有機(jī)化學(xué)與藥物合成化學(xué)得到了迅猛的發(fā)展，特別是過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，極大地提高了許多小分子藥物的合成效率，且有效減少了“三廢”（廢水、廢渣、廢氣）的產(chǎn)生。過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)比如Heck反應(yīng)等，可以在過(guò)渡金屬催化作用下，在相對(duì)溫和的反應(yīng)條件下，實(shí)現(xiàn)以往不能實(shí)現(xiàn)的眾多新的類型的反應(yīng)，大大地拓展了有機(jī)合成以及藥物合成反應(yīng)的范圍[12]。偶聯(lián)反應(yīng)在合成中的重要應(yīng)用，為化學(xué)家提供了一款精致的工具來(lái)合成復(fù)雜的有機(jī)分子。這一成果被廣泛應(yīng)用于制藥和先進(jìn)材料制造等領(lǐng)域，2010年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被授予RichardF.Heck、Ei-ichiNegishi和AkiraSuzuki三位科學(xué)家，以獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)谂悸?lián)反應(yīng)中做出的杰出貢獻(xiàn)。而這些現(xiàn)代的藥物合成方法在我們的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中完全沒(méi)有涉及，這是非常不利于學(xué)生知識(shí)面的拓展，也不利于對(duì)其綜合能力的培養(yǎng)。而且在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中還存在著與當(dāng)今全世界所倡導(dǎo)的“綠色制藥”“原子經(jīng)濟(jì)性”以及“環(huán)境可持續(xù)發(fā)展”等現(xiàn)代制藥理念[13]相違背的問(wèn)題：（1）通過(guò)苯甲酸與醋酸酐的Perkin反應(yīng)合成肉桂酸（見(jiàn)圖1），反應(yīng)只有40%～50%的收率，反應(yīng)效率極為低下，造成原料的浪費(fèi)，提高了生產(chǎn)成本。（2）在反應(yīng)中用到大量的醋酸酐為原料。醋酸酐腐蝕性強(qiáng)，且是易制。（3）反應(yīng)采用120℃的高溫加熱，存在實(shí)驗(yàn)室安全隱患。（4）反應(yīng)產(chǎn)生大量的乙酸廢棄物，嚴(yán)重污染了環(huán)境。（5）大量苯甲酸未能轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，也沒(méi)有辦法回收處理，導(dǎo)致資源的浪費(fèi)以及環(huán)境尤其是水源的污染。其他的幾個(gè)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)同樣存在類似的問(wèn)題。目前藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課教學(xué)方式滯后，與培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力的目標(biāo)相距甚遠(yuǎn)，并且藥學(xué)院系面臨用人單位對(duì)于創(chuàng)新型人才需求的壓力，迫切需要進(jìn)行藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革，建立以培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力為核心的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)方法，以適應(yīng)當(dāng)前的藥學(xué)人才培養(yǎng)和藥物化學(xué)學(xué)科發(fā)展的要求。

2逆合成分析模式的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革探索

逆合成分析模式的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革探索，可以先嘗試從實(shí)驗(yàn)步驟相對(duì)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)“肉桂酸的合成”入手。在設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)中，我們要充分發(fā)揮學(xué)生的主觀能動(dòng)性。在實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備中，讓學(xué)生自主查資料，通過(guò)逆合成這一藥物實(shí)驗(yàn)的常用方法推導(dǎo)反應(yīng)式以及原料，設(shè)計(jì)合成路線，撰寫實(shí)驗(yàn)方案，對(duì)實(shí)驗(yàn)中的反應(yīng)條件進(jìn)行預(yù)判，對(duì)難度大、可能存在安全隱患的部分要有充分的準(zhǔn)備，制定相應(yīng)的解決辦法，準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)器材，清洗儀器、干燥藥品等；在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，通過(guò)學(xué)生自主設(shè)計(jì)全新的合成方案，完成實(shí)驗(yàn)探索；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，學(xué)生整理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，撰寫研究報(bào)告，發(fā)表研究性論文。具體實(shí)施方案如下。

2.1文獻(xiàn)調(diào)研

以小組為單位，組建模擬科研團(tuán)隊(duì)，首先對(duì)課題背景進(jìn)行深入調(diào)研。運(yùn)用常用的文獻(xiàn)檢索工具如百度學(xué)術(shù)、中國(guó)知網(wǎng)、googlescholar等進(jìn)行檢索，并下載相關(guān)文獻(xiàn)，提取重要信息，如肉桂酸的理化性質(zhì)、在醫(yī)藥工業(yè)上的用途以及肉桂酸當(dāng)前的合成工藝報(bào)道。總結(jié)和歸納所獲得的信息，分析評(píng)價(jià)當(dāng)前合成工藝中的優(yōu)缺點(diǎn)。

2.2實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

采用科研模式的逆合成分析方法，倒推反應(yīng)式和原料。以這種科研的發(fā)散思維設(shè)計(jì)藥物新的合成工藝。指導(dǎo)學(xué)生通過(guò)檢索工具scifinder、reaxys、pubmed等檢索肉桂酸相關(guān)的合成方法，以小組為團(tuán)隊(duì)提出參考方案。進(jìn)行逆合成分析，比如根據(jù)肉桂酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)行逆合成分析，可以切斷碳碳雙鍵，通過(guò)Witting反應(yīng)，倒推至原料苯甲醛。也可以從苯環(huán)與雙鍵相連接處，經(jīng)Heck反應(yīng)倒推至原料鹵代苯及乙烯酸。以Heck反應(yīng)為例，學(xué)生需要檢索反應(yīng)底物鹵代苯，包括碘苯或者溴苯；反應(yīng)原料乙烯酸或者是乙烯酸叔丁酯；催化劑包括鈀物種或者鎳物種等；溶劑包括四氫呋喃、水等。參考相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)合理可行的實(shí)驗(yàn)方案。以小組為單位設(shè)計(jì)新的反應(yīng)路線，并進(jìn)行答辯，綜合評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方案，得到可行的實(shí)驗(yàn)方案（見(jiàn)圖2、圖3）。

2.3以小組為研究團(tuán)隊(duì)完成設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)

以小組為研究團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行分工與協(xié)作。準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)器材，搭建反應(yīng)裝置，完成實(shí)驗(yàn)流程。期間觀察現(xiàn)象并做好實(shí)驗(yàn)記錄。要求嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)記錄原始數(shù)據(jù)以及觀測(cè)到的反應(yīng)現(xiàn)象。

2.4優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件

對(duì)實(shí)驗(yàn)操作、反應(yīng)條件以及純化方法等進(jìn)行探索，使反應(yīng)條件更加溫和，符合綠色制藥的要求，并提高產(chǎn)率與產(chǎn)物的純度。通過(guò)核磁共振、高分辨質(zhì)譜、紅外光譜等鑒定中間體以及終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

2.5撰寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告

按照科研報(bào)告的要求書寫實(shí)驗(yàn)報(bào)告，以嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)的科學(xué)態(tài)度進(jìn)行現(xiàn)象分析、數(shù)據(jù)處理、得出結(jié)論。并對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行科學(xué)的探討，以期發(fā)現(xiàn)新的反應(yīng)途徑和適合工業(yè)化的綠色合成方法。最后撰寫出完整的實(shí)驗(yàn)分析報(bào)告。

2.6撰寫和發(fā)表研究性的學(xué)術(shù)論文及申請(qǐng)專利

學(xué)習(xí)并撰寫學(xué)術(shù)論文，將有創(chuàng)新性、有學(xué)術(shù)價(jià)值的工作總結(jié)后發(fā)表到國(guó)內(nèi)外藥物化學(xué)核心期刊上。撰寫學(xué)術(shù)論文，特別是用英文撰寫研究論文，需要具備良好的理論基礎(chǔ)與英語(yǔ)寫作能力。學(xué)生通過(guò)學(xué)術(shù)論文的寫作，培養(yǎng)專業(yè)素養(yǎng)，提高學(xué)習(xí)積極性以及科研興趣。鼓勵(lì)學(xué)生申請(qǐng)專利。對(duì)一些實(shí)驗(yàn)裝置的改進(jìn)，可以鼓勵(lì)他們申請(qǐng)實(shí)用新型專利。對(duì)于實(shí)驗(yàn)方法的改進(jìn)，可以申請(qǐng)發(fā)明專利。通過(guò)這一訓(xùn)練，使學(xué)生對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和制藥工業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)狀有更加深刻的認(rèn)識(shí)。

3結(jié)論

將科研模式的逆合成分析方法引進(jìn)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)，有利于培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散思維和創(chuàng)新能力。通過(guò)基于科研創(chuàng)新模式的藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革，鞏固學(xué)生理論基礎(chǔ)，提高實(shí)驗(yàn)技能，提升科研素質(zhì)和科技創(chuàng)新能力，為大學(xué)生創(chuàng)新項(xiàng)目和畢業(yè)實(shí)習(xí)打好理論與實(shí)踐基礎(chǔ)，為培養(yǎng)新時(shí)期的創(chuàng)新型藥學(xué)人才提供有力保障。

作者：劉培均 單位：遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院