紅斑狼瘡的循證醫(yī)學(xué)治療

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糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，是目前治療SLE的主要藥物之一。雖然糖皮質(zhì)激素是SLE的傳統(tǒng)用藥，但是循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)卻不多，尤其是靜脈沖擊治療。對(duì)非甾體抗炎藥或者抗瘧藥物反應(yīng)不良的輕型SLE患者，可短期局部應(yīng)用激素治療皮膚黏膜病變，但臉部應(yīng)盡量避免使用強(qiáng)效激素類外用藥，即使使用也不應(yīng)超過l周。小劑量激素(潑尼松≤10mg／d)有助于控制病情，通常副作用較小。對(duì)于有明顯臟器損害的中、重度活動(dòng)型SLE患者，個(gè)體化糖皮質(zhì)激素治療是必要的，通常潑尼松劑量為每天0．5—1mg／kg，并聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。病情穩(wěn)定后2周或療程8周內(nèi)，開始以每1～2周減少10％的速度緩慢減量，減至潑尼松每天0．5mg／kg后，減藥速度按病情適當(dāng)調(diào)慢；如果病情無異常變化，潑尼松維持治療的劑量盡量<10mg，長(zhǎng)期緩解者可在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減量至停用¨。狼瘡危象患者通常需要大劑量甲潑尼龍沖擊治療，針對(duì)受累臟器采取對(duì)癥治療和支持治療，以幫助患者度過危象。大劑量甲潑尼龍沖擊治療通常是指甲潑尼龍250—1000mg，每天1次，連續(xù)3天為1個(gè)療程，療程間隔期5—30天。間隔期和沖擊后需給予潑尼松每天0．5～1mg／kg。雖然缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是臨床經(jīng)驗(yàn)和專家共識(shí)支持此療法。

免疫抑制劑

1．抗瘧藥：目前認(rèn)為，抗瘧藥是治療SLE的基礎(chǔ)用藥。羥氯喹可單獨(dú)應(yīng)用于無主要器官損害的SLE患者，但在重癥SLE患者中一般不單獨(dú)使用。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明羥氯喹能夠降低SLE疾病活動(dòng)度，減少血栓事件和器官損害，改善長(zhǎng)期預(yù)后。2008年《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述總結(jié)了羥氯喹治療SLE的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)』。常用羥氯喹200—400mg／d。抗瘧藥不良反應(yīng)少，可有視網(wǎng)膜病變等不良反應(yīng)。治療前和治療后每年應(yīng)進(jìn)行1次眼底檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)可逆性視網(wǎng)膜病變。臨床研究表明，羥氯喹所致視網(wǎng)膜病變與用藥劑量、用藥時(shí)間等因素有關(guān)，選擇低劑量并定期進(jìn)行眼部檢查，可減少或避免眼部損害的發(fā)生。另外，有心動(dòng)過緩或傳導(dǎo)阻滯者禁用抗瘧藥。

2．環(huán)磷酰胺：環(huán)磷酰胺主要用于重癥狼瘡的治療，包括狼瘡腎炎、神經(jīng)性狼瘡、肺泡出血和系統(tǒng)性血管炎等。對(duì)環(huán)磷酰胺的用法、用量的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了以下幾個(gè)過程：(1)口服環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療；(2)美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)方案：進(jìn)行了大樣本的臨床試驗(yàn)，肯定大劑量環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(0．75—1．00g／m，每月1次)的效果；(3)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟方案：2002年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟9個(gè)國家18所醫(yī)院聯(lián)合進(jìn)行了多中心隨機(jī)開放性對(duì)照研究嘗試了小劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療(500mg，每2周1次，連續(xù)6次)，表明小劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療的顯效時(shí)間和療效與大劑量沖擊相似，但感染、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、骨髓抑制等副作用明顯較少。

3．嗎替麥考酚酯：該藥通過選擇性地抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，阻斷DNA和RNA的合成，進(jìn)而抑制T、B細(xì)胞的增生和抗體形成。最近l項(xiàng)納入370例活動(dòng)型腎炎的前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)表明，嗎替麥考酚酯(2～3g／d)在短期的誘導(dǎo)緩解階段具有與環(huán)磷酰胺(500mg／m。)相當(dāng)?shù)寞熜?，且安全性更好j。在我國，嗎替麥考酚酯通常采用小于2g／a的劑量。后續(xù)的研究中，嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺在腎外器官損害的療效相當(dāng)(未納入神經(jīng)系統(tǒng)損害狼瘡)J。2008年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟《風(fēng)濕病學(xué)年鑒》發(fā)表的狼瘡治療推薦指出，在短、中期狼瘡腎炎治療的臨床研究中，嗎替麥考酚酯和環(huán)磷酰胺沖擊具有相似療效，而且嗎替麥考酚酯副作用更少。在長(zhǎng)期臨床研究中環(huán)磷酰胺沖擊治療有效，嗎替麥考酚酯尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4．硫唑嘌呤：為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，尤其在控制腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)病變效果較差，而對(duì)漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。通常用于輕、中活動(dòng)度的患者，而且可以作為應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療狼瘡腎炎以及其他臟器損害的患者的維持治療。在狼瘡腎炎的維持治療上，其療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。用法為每天1—2．5mr／kg，常用劑量5O～100mg／a。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。少數(shù)對(duì)硫唑嘌呤極敏感者用藥短期就可出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危象，引起嚴(yán)重粒細(xì)胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象多在2～3周內(nèi)恢復(fù)正常，重者則需按粒細(xì)胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理，以后不宜再用。

5．環(huán)孢素：可特異性抑制白細(xì)胞介素(IL)．2，是1種選擇性作用于T細(xì)胞的免疫抑制劑。對(duì)狼瘡腎炎(特別是V型狼瘡腎炎)有效，環(huán)孢素的治療劑量為每天3～5mr,／kg，分2次口服，維持量為每天2～3mr,／kg。用藥期間應(yīng)注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整劑量。血肌酐較用藥前升高30％，需減藥或停藥。

生物制劑

自20世紀(jì)9O年代起，應(yīng)用生物制劑治療風(fēng)濕性疾病漸成熱點(diǎn)。目前已有不少與SLE相關(guān)的生物制劑進(jìn)入實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)階段。

1．抗CD加單抗(利妥昔單抗，rituximab)：作用于B淋巴細(xì)胞表面的CD加抗原，選擇性耗盡B淋巴細(xì)胞。一些開放性的注冊(cè)研究和回顧性研究表明，70％～90％標(biāo)準(zhǔn)治療無效的SLE患者，應(yīng)用利妥昔單抗后病情有所改善。主要的不良反應(yīng)為感染J。但是在最近的兩個(gè)多中心的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，利妥昔單抗的療效并未顯著優(yōu)于激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療。利妥昔單抗治療SLE的效果有待新的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究來確立。

2．抗B淋巴細(xì)胞刺激因子(抗BLyS)抗體：SLE與B細(xì)胞過度活化、自身抗體產(chǎn)生和B淋巴細(xì)胞激活因子(BLvS)濃度增高有關(guān)。III期臨床試驗(yàn)已證實(shí)抗B淋巴細(xì)胞刺激因子抗體可以顯著減低狼瘡疾病活動(dòng)度，且較安全，與安慰劑比較，抗Blys單抗僅輕度增加嚴(yán)重感染事件j。目前該藥已經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。

3．細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4免疫球蛋白：為1種可以阻斷T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞問協(xié)同刺激途徑的融合蛋白，已被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。I／II的I臨床試驗(yàn)表明該藥可以減少自身抗體，改善疾病活動(dòng)度，但是由于血栓事件的發(fā)生使I臨床試驗(yàn)終止。

其他治療

1．靜脈注射免疫球蛋白：靜脈注射大劑量免疫球蛋白療法近年來逐漸用于治療SLE。許多研究顯示，靜脈注射免疫球蛋白可抑制自身抗體的產(chǎn)生，結(jié)合活化的補(bǔ)體，阻止其與靶細(xì)胞結(jié)合，從而避免組織損傷和破壞；同時(shí)可以提高患者對(duì)感染的抵抗力。靜脈注射免疫球蛋白常用量為每天300～400mg／kg，連用5滅，以后每月1次維持治療。主要禁忌證為IgA缺乏癥。

2．免疫凈化：血漿置換和免疫吸附等免疫凈化辦法可以迅速消除循環(huán)中的自身抗體和免疫復(fù)合物。對(duì)于正規(guī)治療療效欠佳、血清中有高滴度自身抗體的難治性SLE患者，可采用免疫吸附治療。免疫吸附治療后，自身抗體生成細(xì)胞會(huì)反應(yīng)性增殖，常用環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制劑治療來鞏固療效。

3．干細(xì)胞治療：德國的1項(xiàng)前瞻性研究分析了7例難治性SLE患者，經(jīng)過免疫分離、自體干細(xì)胞移植治療后，患者血清中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)重新建立，提示該療法能夠重建SLE患者中的免疫耐受狀態(tài)¨。國內(nèi)的研究顯示間質(zhì)干細(xì)胞治療可以顯著改善SLE患者疾病活動(dòng)度和血清學(xué)指標(biāo)，穩(wěn)定炎癥因子，提示間質(zhì)干細(xì)胞可能是一種潛在有效地治療方法12,13]。簡(jiǎn)而言之，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的自身免疫性疾病，治療上應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體病情，在循癥醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，早期診斷和治療。在治療過程中，臨控病情變化，調(diào)整用藥。