結直腸癌轉移中醫(yī)理論構想研究

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【摘要】結直腸癌患者死亡的主要原因是侵襲轉移，因此控制其轉移對延長晚期結直腸癌患者的生存期具有重要意義。從病因病機出發(fā)，結合古典醫(yī)籍、各家學說、臨床與基礎實驗文獻，提出結直腸癌轉移的中醫(yī)理論構想:正氣虧虛(尤其是脾虛)是內(nèi)在根本，癌毒內(nèi)結(痰、瘀、毒、潛伏下來的致病因子)是必要條件，經(jīng)絡傳注是主要途徑，誘因則可成為導火索，最終造成癌毒在經(jīng)絡之間、臟腑之間、經(jīng)絡臟腑之間的傳變。認為防治結直腸癌侵襲轉移當以健脾為主，結合各種祛邪手段(化痰、軟堅、解毒、化瘀等)，修復受損之絡脈。

【關鍵詞】結直腸癌;轉移;病因病機;正氣虧虛;癌毒內(nèi)結;經(jīng)絡傳注;中醫(yī)藥療法

結直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別位于全球惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第4位與第5位［1］，50%～60%的患者會發(fā)生轉移，其中約20%～25%的患者在確診時就已經(jīng)發(fā)生轉移［2］。侵襲轉移是影響患者預后的關鍵因素，如何控制轉移是目前醫(yī)學界研究的熱點。中醫(yī)對腫瘤轉移的認識目前仍處于探索階段，本文從病因病機出發(fā)，結合古典醫(yī)籍、各家學說、臨床與基礎實驗文獻，提出轉移性結直腸癌的中醫(yī)理論構想，為防治結直腸癌轉移提供思路。

1中醫(yī)對結直腸癌病名及轉移的認識

中醫(yī)古典醫(yī)籍中未見“結直腸癌”的病名記載，但可將其歸屬于“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇。早在秦漢時期，中醫(yī)學便有關于惡性腫瘤轉移的相關記載。《靈樞•百病始生》載:“虛邪之中人……留而不去，則傳舍于絡脈……留而不去，傳舍于經(jīng)……留而不去，傳舍于腸胃……留而不去，傳舍于腸胃之外、募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積。或著孫脈，或著絡脈……或著于腸胃之募原，上連于緩筋，邪氣淫泆，不可勝論?！贝酥械摹皞魃帷敝撌菍δ[瘤轉移的樸素描述。癌邪為患，正虧為本，由淺入深，沿經(jīng)絡侵犯組織(胃腸、募原等)、臟腑，致“邪氣淫泆”，變證百出［3］。宋代《仁齋直指附遺方論》指出“癌”有“穿孔透里”的性質，最早對惡性腫瘤易于浸潤轉移作了形象描述。《外科正宗》云:“臟毒者，醇酒厚味，勤勞辛苦，蘊毒流注肛門結成腫塊?！刑搫诰盟?，痰火結腫，肛門如粟者，破必成漏，瀝盡氣血必亡?！鳖愃朴谥蹦c癌、肛管癌肺轉移癥狀。

2中醫(yī)對結直腸癌轉移病因病機的認識

2．1正虛。2．1．1先天虧虛，腎精不足腎為先天之本，主藏精，內(nèi)寓元陰元陽，是五臟六腑之根;腎精是生命機體的原始物質，是臟腑功能活動的原動力?！鹅`樞•本神》云“生之來謂之精”，先天之精受之于父母，若先天稟賦不足，腎精虧虛，機體虛不受邪，則易生他病。不管是腫瘤的發(fā)生還是復發(fā)轉移均與癌基因的異常激活或抑癌基因的異常失活密切相關［4］?；驅儆谙忍熘痉懂?，基因的胚系突變又叫生殖細胞突變，是遺傳自精子或卵子的突變。如BRCA1、BRCA2、APC、MLH1等基因的胚系突變，會使腫瘤發(fā)生及轉移的風險大大增加［5-6］。另有研究提出，傳統(tǒng)治療方法不能有效殺死腫瘤干細胞，殘存下來的這些腫瘤干細胞成為腫瘤復發(fā)和轉移的根源。腫瘤干細胞來自正常干細胞的突變，正常干細胞可視為中醫(yī)腎中精氣之范疇，腎中精氣虧虛，陰陽失衡，導致了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉移［7］。2．1．2后天失養(yǎng)，脾氣耗傷李東垣在《脾胃論》中言:“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷?！逼⑽柑撊?，健運失司，則氣血生化乏源，元氣失充，正氣衰微，諸病由生。脾胃功能的強弱是人體機能正常與否的重要基礎，脾虛為消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生之根本，進展之原由。在腸道中，脾虛易造成癌毒糾結，人體正氣會與之抗爭，癌毒持久(未能手術切除)且強烈，對正氣特別是脾氣的耗損就嚴重。因此隨著病程的延長，脾氣虛弱會越來越突出。脾氣虧虛，失于固攝，導致癌毒逃逸擴散，形成轉移。在腫瘤脾虛狀態(tài)下，免疫抑制顯著，多種免疫細胞及分子代謝紊亂，致使腫瘤免疫發(fā)生從相持到逃逸的演變，促進腫瘤發(fā)展與轉移［8］。再者，脾虛則氣血生化乏源，飲食不能轉化為精微物質，機體組織處于消耗狀態(tài)，不得不通過無氧代謝促進能量生成。無氧代謝導致大量酸性代謝產(chǎn)物堆積，可造成腫瘤微環(huán)境局部低氧、低pH狀態(tài)，促使腫瘤轉移［9］。2．2邪盛。2．2．1伏邪清代劉吉人在《伏邪新書》中云:“感六淫而不即病，過后方發(fā)者，總謂之曰伏邪，已發(fā)者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪;有初感治不得法，正氣內(nèi)傷，邪氣內(nèi)陷，暫時假愈，后仍復作者亦謂之伏邪。有已發(fā)治愈，而未能除盡病根，遺邪內(nèi)伏后又復發(fā)亦謂之伏邪?！逼渌坝型飧兴鶄?，亦有內(nèi)傷而致［10］。結直腸癌組織經(jīng)手術切除及放化療之后，雖影像學檢查未見異常，腫瘤標志物亦恢復正常范圍，但若“未能除盡病根，遺邪內(nèi)伏”，則可在某些誘因的作用下，復發(fā)為患?，F(xiàn)代研究提出的“循環(huán)腫瘤細胞”即為血液循環(huán)中逃脫機體免疫攻擊未被清除的腫瘤細胞，屬于“伏邪”范疇。有些存在于血液中的腫瘤細胞和微小轉移灶在原發(fā)灶切除或消退后，可處于休眠狀態(tài)并在若干年后發(fā)展成為轉移灶［11］。2．2．2濕邪為患，痰濁流注《丹溪心法》載:“痰之為物，隨氣升降，無處不到?！碧稻哂幸拙邸⒁仔?、易變的特性［12］。痰性黏滯，流注臟腑經(jīng)絡之間難以速除;痰隨氣行，其發(fā)病部位可內(nèi)可外，可上可下;痰邪變化多端，亦可與瘀、濕、火等邪相兼為患。王文萍［13］認為正虛易內(nèi)生痰濕，其易于流竄之性與殘留之余毒互結，流注臟腑、經(jīng)絡是腫瘤轉移的病機。徐晶鈺等［14］研究發(fā)現(xiàn)，痰與黏附分子性質相似，處于痰濁環(huán)境中，腫瘤細胞易發(fā)生表型的改變，導致運動力增強、黏附力減弱，細胞上皮-間質轉化，誘導發(fā)生侵襲轉移。2．2．3瘀血阻滯，離經(jīng)澀脈《內(nèi)經(jīng)》云:“血氣稽留不得行，故宿昔而成積矣?！别鲅挚煞Q為離經(jīng)之血，多因正虛、邪侵、內(nèi)傷等因素導致血流不暢，或積于脈內(nèi)，或溢于脈外而形成血栓。瘀滯日久，離經(jīng)澀脈，聚而結為癌栓，隨血運轉移至他處形成轉移灶。賈小強等［15］認為瘀與毒同源互生，在腫瘤的釀生階段血瘀就已經(jīng)存在，在血瘀的狀態(tài)下，癌毒易于形成，腫瘤的存在進一步加重血瘀的發(fā)展和變化，瘀毒互結又可促進腫瘤轉移。血瘀證與血液高凝狀態(tài)密切相關［16］，血液高凝狀態(tài)下血流緩慢，有利于癌細胞從血管軸心向管壁遷移，腫瘤細胞易停留在管壁上，增加了腫瘤細胞向組織侵襲的機會，從而發(fā)生遠處轉移和擴散［17］。2．2．4癌毒為患，傳舍流注癌毒為一種特殊毒邪，在正氣虧虛、臟腑功能失調、氣血瘀滯的基礎上，易受多種致病因素影響，并與痰瘀等邪雜合為病，其性隱匿、多變、兇頑、損正且難消［18］。又因其有蓄毒不留、性深伏、耗散正氣、易于擴散等特點，故癌毒留結可于至虛之處滋生，附而奪精自養(yǎng)，使機體迅速衰弱［15］。正氣虧虛，無力制癌而癌毒愈強，反復損耗正氣，此消彼長，更難恢復;癌毒愈強則更易流竄走注，停積阻隔經(jīng)絡氣血，釀生痰瘀，轉移而形成新的腫塊;治后取效但仍有癌毒殘留，難以根除，伏于體內(nèi)尋機萌生而復發(fā)［19］。如此往復，機體之精、氣、血、津液等精微物質不斷損耗，上海中醫(yī)藥雜志2020年第54卷第2期SH．J．TCM，Vol．54，No．2，F(xiàn)eb．2020各組織器官失于濡養(yǎng)，正氣衰敗，終致病邪猖獗而臟腑皆敗、氣血耗竭之惡病質狀態(tài)。2．3誘因。腫瘤的轉移，正虛為內(nèi)在根本，邪實為必要條件，誘因則是導火索。結直腸癌患者術后本就脾氣虧虛，或為飲食失宜，過食膏脂厚味，脾虛運化無力，造成腸癌的反復;或為起居無節(jié)，勞逸失度，如術后未能充分休養(yǎng)而過早參加勞動;或過度勞倦的工作，致使內(nèi)傷虛損，尤其是脾虛的進一步加重;或憂思氣結，氣郁于內(nèi)，過思傷脾，脾愈虛結愈重，此消彼長;或冒露風暑，外感于邪(包括放射線、化學物質如煙草以及甲醛、苯等有毒有害的物質)，加重其腸中原本正虛的狀態(tài)，邪氣趁機流竄他處，發(fā)為轉移。這些誘因打破了機體邪正相持的平衡狀態(tài)，伏邪便以此為突破口而爆發(fā)。

3中醫(yī)對結直腸癌轉移途徑的認識

3．1與絡脈損傷及經(jīng)絡傳注相關。經(jīng)絡有運行氣血，聯(lián)絡臟腑器官的功能，但也為許多疾病的傳變創(chuàng)造了條件。在各種致病因素的作用下，絡脈調節(jié)代謝的功能受到影響，人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，氣血津液運行障礙，導致痰、瘀等代謝產(chǎn)物結聚向癌毒轉化，甚則形成腫瘤［20］。若機體正虛，絡脈繼續(xù)損傷，則可經(jīng)由此處發(fā)生轉移。賈小強等［21］認為結直腸癌的起病是由癌毒犯于大腸，絡脈受損病變開始，瘀毒恣行于絡脈一方面促進癌瘤快速生長，另一方面又可傳舍其他臟腑。同時，惡性腫瘤的轉移與經(jīng)絡循行關系密切?！鹅`樞•經(jīng)脈》載:“大腸手陽明之脈……下入缺盆絡肺，下膈屬大腸。……肝足厥陰之脈……其支者，復從肝別貫膈，上注肺。”可見，腸與肝、肺之間，有著經(jīng)絡直接連接關系，而晚期結直腸癌常見肝、肺轉移，與之相符。3．2與臟腑五行相生相克相關。在某一臟系統(tǒng)中始發(fā)的惡性腫瘤，其傳變亦遵循五臟生克規(guī)律。有學者從傳變的難易程度提出，相生為易，相克為難，故傳變先從相生臟來傳，再從相惡臟來傳［22］。另有學者依據(jù)五行理論創(chuàng)立了預防消化道系統(tǒng)癌癥轉移的“治土護木法”，倡導提前保肝可在治療胃腸道腫瘤的同時減少肝轉移的發(fā)生，提高患者的生存率［23］。而所謂的母子傳舍則如結直腸癌出現(xiàn)肺轉移，乘侮傳舍如結直腸癌的肝轉移、腎上腺轉移等。3．3與臟腑不同的生理特性相關。肝臟“體陰而用陽”，肝為“血之府庫”，具有藏血的功能。《素問•五臟生成》載“故人臥血歸于肝”。王冰注釋曰:“肝藏血，心行之，人動則血運于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝藏。何者?肝主血海故也?！毖赜诟?，肝內(nèi)血行必緩，血行緩則有利于癌毒“留著于脈，稽留而不去，息而成積”，這是肝臟容易產(chǎn)生轉移癌灶的重要原因。肺朝百脈，百脈皆可匯聚于肺，通過血脈傳舍，癌毒侵襲肺的幾率較大，而且由于肺葉嬌嫩，素有“嬌臟”“清虛之臟”之稱，邪氣侵之易于患病，故癌灶也易發(fā)生于肺臟［21］。

4結直腸癌轉移的中醫(yī)理論思路構想

先天腎氣虧虛、遺傳因素等作用使機體易發(fā)生結直腸癌，在切除癌灶后又可出現(xiàn)息肉、腺瘤，甚至反復、傳舍;而后天飲食起居失宜及放化療損傷脾胃，則脾胃失于健運，化生精微的功能減弱，機體正氣虧虛，無力固攝，致使癌毒流溢。感受外邪或飲食起居失常作為誘因，也可使隱藏之伏邪復發(fā)為患。而絡脈作為人體運行氣血的通道，縱橫交錯、遍布全身，若腸中絡脈損傷則可成為癌毒傳變的通路。痰、瘀、毒邪相互交結，可循經(jīng)流注傳舍。亦可因五行相生相克傳變及臟腑的生理特性，造成結直腸癌在其進展過程中發(fā)生肝轉移及肺轉移。脾虛貫穿結直腸癌復發(fā)轉移之始終。脾為生痰之源，脾失健運，其運化水液功能障礙，則易聚濕生痰;氣行則血行，脾氣虛弱，無力推動，血行不暢則易瘀;脾虛無力充養(yǎng)機體，抗邪無力，邪氣蘊蓄不解而為毒。脾虛不但可導致痰、瘀、毒的產(chǎn)生，還使得痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物堆積，通過受損之絡脈旁流，造成結直腸癌的復發(fā)和轉移。許多臨床試驗表明，以健脾為主的中藥復方對結直腸癌轉移有積極作用。邱佳信教授及其團隊以健脾法為基形成的中藥復方“胃腸安”，在臨床應用中可降低結直腸癌患者1、2年轉移率［24］;延長結直腸癌肝轉移患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)［25］。張彥博等［26］運用健脾解毒方聯(lián)合化療治療轉移性結直腸癌患者，可延長患者的PFS與OS。葛少華等［27］研究發(fā)現(xiàn)，健脾補腎方可提高結直腸癌肝轉移的療效，改善血清基質金屬蛋白酶(MMP)-9、金屬蛋白酶抑制物(TIMP)-1水平，有助于抑制惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移。在實驗研究方面，中藥復方“胃腸安”可通過抑制血清癌胚抗原(CEA)的濃度，影響Wnt-β-catenin通路中β-catenin及其下游靶基因MMP-7的表達，抑制肝轉移瘤的生長［28］。劉靜等［29］研究發(fā)現(xiàn)，健脾復方可顯著降低結直腸癌組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、MMPs及微血管密度(MVD)的表達，可能通過對NF-κB的調控影響環(huán)氧合酶-2(COX-2)，在結直腸癌的發(fā)生、生長和轉移中影響到多個靶點。李勇敏等［30］研究顯示，健脾消癌方能明顯降低結腸組織中的MMP-9水平，肝組織中的血管緊張素(ANG)、MMP-9水平，以及肺組織中的VEGF水平，改善機體抗腫瘤血管生成的能力。也有研究顯示，健脾中藥能有效改善腫瘤微環(huán)境中相關細胞和分子的功能，具有逆轉腫瘤免疫逃逸的潛能［8］。•8•綜上，我們提出結直腸癌轉移的中醫(yī)理論構想:在結直腸癌的復發(fā)轉移中，正氣虧虛(尤其是脾虛)是內(nèi)在根本，癌毒內(nèi)結(痰、瘀、毒、潛伏下來的致病因子)是必要條件，經(jīng)絡傳注是主要途徑，誘因則可成為導火索，最終造成癌毒沿大腸與其他臟腑的絡屬聯(lián)系，或五行相生相克的傳變規(guī)律，在經(jīng)絡之間、臟腑之間、經(jīng)絡臟腑之間傳舍。因此防治結直腸癌侵襲轉移當以健脾為主，結合各種祛邪手段(化痰、軟堅、解毒、化瘀等)，修復受損之絡脈。

5展望

目前現(xiàn)代醫(yī)學對結直腸癌的認識已經(jīng)深入到分子基因水平，但對結直腸癌轉移機制尚不十分清楚，研究多集中在微觀領域如與轉移相關的基因、miRNAs、上皮-間質轉化、腫瘤干細胞、微環(huán)境等。本文從中醫(yī)對結直腸癌轉移的認識著手，探討其中醫(yī)病因病機，厘清中醫(yī)診療思路，不僅是希望為已經(jīng)出現(xiàn)復發(fā)轉移的結直腸癌患者提供治療思路，更重要的是對可能出現(xiàn)復發(fā)轉移的潛在病患提供防治法則，從而體現(xiàn)中醫(yī)“治病求本”和“既病防變”的治未病理念。今后，可進行多中心、大樣本的動態(tài)跟蹤，收集結直腸癌患者的臨床資料，包括一般信息資料(性別、年齡、家族史等)、手術部位、分期、基因檢測、中醫(yī)四診變化、中西醫(yī)治療等，尋找出現(xiàn)復發(fā)轉移與上述資料及中醫(yī)證型改變、用藥調整之間的關系。運用現(xiàn)代科研技術，多層次、多途徑、多環(huán)節(jié)(包括與轉移相關的基因、通路、血管生成、組織浸潤、免疫環(huán)境等)，系統(tǒng)全面地闡明上述結直腸癌侵襲轉移的中醫(yī)構想，深入挖掘結直腸癌轉移的本質，充實病因病機理論，為有效防治轉移性結直腸癌提供科學依據(jù)。

作者:林怡 陶麗 單位:上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科