泌尿系統(tǒng)結石發(fā)病機制及影響因素
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【摘要】泌尿系結石是泌尿系統(tǒng)的一種常見及多發(fā)疾病，嚴重威脅著人類的健康。泌尿系結石的形成可能與遺傳、飲食、地理分布、感染等因素有關，接近85％的結石是由碳酸鹽或草酸鹽構成，亦或二者混合構成，是由尿液中飽和的鹽類析出形成的。泌尿系結石形成的發(fā)病機制是一個多步驟的過程，包括晶核形成、結晶生長、晶體聚合和結晶滯留［1］。體內的許多物質對結石的形成有促進或抑制作用。如低尿pH、低尿量、鈉、鈣、尿酸和草酸在結石的形成過程中有重要作用，而一些無機物質如檸檬酸、鎂和尿凝血酶、骨蛋白等有機物質可以吸附在晶體表面，抑制晶體的生長和成核。
【關鍵詞】泌尿系結石；發(fā)病機制；抑制因素；促進因素
近百年來，泌尿系統(tǒng)結石一直是困擾人類健康的全球性問題。在歐洲國家，泌尿系結石每年的發(fā)病率為05％，且逐年呈上升趨勢［2］。自從20世紀30年代Randall對泌尿系結石認識以來，許多學者都在探索及推進研究結石的形成過程。泌尿系結石是人類發(fā)展過程中的一種慢性疾病，探索該病可能的發(fā)病機制可對泌尿系結石患者降低發(fā)病率，緩解臨床癥狀，改善預后具有重大臨床意義。本文旨在總結泌尿系結石形成的機制，以及抑制因素或促進因素對其在尿液中析出的影響。
1病理生理
泌尿系結石的發(fā)病機制是一個復雜的多步驟過程，包括晶核形成、結晶生長、晶體聚合和結晶滯留。
1．1晶核形成
固體晶體的形成開始于成核，這是泌尿系結石形成的重要一步。成核的物質可以是紅細胞、上皮細胞、細胞碎片和細菌。在溫度、壓力一定的情況下，當溶液中溶質的濃度超過該溶質的溶解度，溶質就會析出，此時的溶液稱為飽和溶液。溶液飽和的程度和溶質的活動離子與溶度積的比例有關系。溶質的離子活性是由自由離子濃度計算的與電荷對應的活動系數(shù)，當達到溶解度時晶體開始析出，此時成核的過程是均勻的成核。在二次成核中，新晶體沉積在已有的晶體表面，形成大量晶體，稱為外延，外延的過程是非均勻的成核。晶體形成對于結石的形成是必不可少的，草酸鈣的晶體生長速度緩慢，在尿液輸送過程中，限制了單個晶體的生長。結晶化只是泌尿系結石形成的第一個階段，結晶轉變?yōu)榻Y石還要受很多因素影響。
1．2結晶生長
在晶體成核后，晶體生長是結石形成接下來較為關鍵的步驟。晶體生長過程始于成核階段，分子間結合鍵的形成是促使晶體生長的主要動力。在液體過飽和的情況下幾個原子或分子開始形成集群，當自由基群聚集在一起，不斷增加勢能，增大了表面張力，促進聚集過程。分子生長受分子形狀、大小、pH值、物理性質和一些可能形成缺陷的晶體的結構等因素的影響。晶體生長是結石形成的先決條件之一，實驗室研究人員已通過超微顯微鏡發(fā)現(xiàn)了晶體復雜的生長機制和三維結構。
1．3晶體聚合
人們普遍認為，結石的形成是發(fā)生在遠端小管內的晶體沉淀作用［3］。在這個過程中，已經形成的晶體粘在一起形成一個更大的粒子。實驗室證明自由基的損傷造成了管腔內的薄膜碎片，為聚合提供一個合適的成核表面，從而能引起帽狀晶體聚集在管狀表面。粒子的聚合和分解是由力的平衡決定的。Tamm－Horsfall糖蛋白和其他分子可以充當黏合劑，增加聚合黏性，使聚合更加穩(wěn)定［4］。抑制聚合的主要力量是排斥性靜電作用，會導致帽狀晶體通過溶解或隨尿液而排泄出去。在結石形成的各種步驟中，因晶體聚集時間較為短暫，故比成核更加重要［5］。
1．4結晶滯留
腎臟內腎小管上皮細胞特殊的排列是結晶保留和積累的原因。結晶的形成主要取決于管狀液體的成分，而晶體的保留取決于腎小管上皮細胞表面成分［6－7］。遠端小管的非附著表面可以產生一種天然的防御機制，可阻礙結晶的滯留。在細胞培養(yǎng)模式中，Verhulst等［8］觀察到細胞表面表達透明質酸、骨蛋白和他們的受體CD44在結晶滯留的過程中扮演重要的角色。
2泌尿系結石形成的促進因素和抑制因素
泌尿系結石形成的影響因素很多，其作用機制不盡相同。抑制因素的作用機制是增加粒子的分子量，減慢晶體生長速率和聚集，并抑制次生成核。相反的促進劑增快了超飽和溶液中晶體的形成過程。在泌尿系結石形成過程中，任何一種物質（無機化合物、蛋白質和糖胺聚糖等）打破了這種平衡均可以導致結石的形成。
2．1抑制因素
2．1．1枸櫞酸
枸櫞酸是一種三羥基酸，在生理狀態(tài)下與血液中的鈣、鎂、鈉相結合，參與體內物質及能量的代謝。大部分的循環(huán)枸櫞酸是由內源性物質氧化代謝生成，可以自由通過腎小球的濾過作用［9］。過濾后約75％的枸櫞酸在腎遠曲小管中被重吸收。除了特發(fā)性原因外，還有一些因素可導致低枸櫞酸血癥，如噻嗪類藥物和乙酰唑胺的應用、尿路感染、低鉀血癥、酸中毒、低鎂癥、炎癥性腸疾病等。噻嗪類利尿劑可引起低鉀血癥，導致細胞內酸中毒，從而引起低枸櫞酸尿癥。低枸櫞酸尿癥是一種常見的疾病，在50％的腎病患者中均可發(fā)生［10］。枸櫞酸可以與鈣結合改變草酸鹽及碳酸鹽的結晶，降低尿液中鈣濃度，對泌尿系結石的形成有明顯的抑制作用［11－12］。尿路中骨蛋白的表達是泌尿系結石蛋白質基質的重要組成部分。枸櫞酸還可以通過減少尿路中骨蛋白的表達，抑制尿中一些大分子的活性（如Tamm－Horsfallprotein，THP），從而抑制草酸鈣的聚集。此外，尿中枸櫞酸的排泄可引起尿pH降低，增加尿酸鹽的溶解度，降低結石形成的可能。腎小管對枸櫞酸的重吸收程度取決于體內的酸堿平衡。當體內偏堿性時，腎小管細胞增加對枸櫞酸的重吸收，減少尿液中的排泄，相反，體內偏酸性時，腎小管減少對枸櫞酸的重吸收，增加尿液中的排泄［13－14］。尿中枸櫞酸的排泄與尿量、鈣、鎂的排泄都密切相關。高蛋白飲食及其產生的高氨基酸負荷引起體內偏堿性，增加腎小管對枸櫞酸的重吸收，是低枸櫞酸尿的一個重要原因［15］。枸櫞酸療法可以減少泌尿系結石的復發(fā)，已經應用于臨床研究［16－18］。
2．1．2鎂
鎂大部分存在于骨骼中，是人體含量豐富的礦物質之一。飲食中的鎂元素主要在小腸中被吸收，通過腎臟排泄，循環(huán)血液中的鎂元素只占全身含量的1％，鎂是鈣的拮抗劑，能與草酸結合形成復合物。口服攝入含鎂的藥物或食物可以降低草酸的吸收和腎臟的代謝。在實驗中對鎂缺乏的患者補充鎂元素可以增加尿中檸檬酸的排泄，降低尿結石的發(fā)病率［19］。但鎂療法對尿結石患者的確切療效尚無足夠的數(shù)據(jù)來證明，未廣泛用于臨床。
2．1．3尿凝血酶原片段
1凝血因子分解過程中分為3個片段：凝血酶、片段1和片段2。其中，片段1稱為尿原凝血素碎片（UPTF1），在尿液中排泄出來，是草酸鈣結石的有效抑制劑［20］。草酸鈣晶體的有機模型中包含了能夠連接UPTF1片段的凝血蛋白，連接后將晶體黏附于腎細胞，抑制晶體的聚合。在非洲南部，從黑人中提取的UPTF1比從白人中提取的抑制作用更強，因此，黑人的尿石癥發(fā)病率較白人低［21］。進一步的研究表明，UPTF1對草酸鈣結石的抑制作用可能是通過覆蓋草酸鈣的晶體有關［22］。
2．1．4Tamm－Horsfall蛋白質（THP）
50年前Tamm等［23］首次從人類的尿液中分離出一種糖蛋白，稱為THP，并指出這種蛋白可以相互作用，并抑制病毒血細胞聚集。THP是正常哺乳動物尿液中含量最豐富的蛋白質，在體內可以30～60mg／24h的速度產生，與尿石癥和管狀組織性腎炎的發(fā)病機制有關［24－25］。有研究發(fā)現(xiàn)，老鼠在高蛋白飲食后，尿中的THP明顯增加［24］。然而，在人體的研究中，高蛋白等飲食習慣對THP并無明顯影響［26］。Mo等［27］通過降低鼠的THP基因表達的方法發(fā)現(xiàn)THP是宿主防御泌尿系結石和感染的第一道防線。THP的功能和結構可能受其他因素的影響，比如pH、溶液中的離子濃度等。大多數(shù)學者認為THP的自我聚合可能促進異源性蛋白質的成核或形成大分子晶體阻塞管狀結構而影響晶體聚集。
2．1．5骨橋蛋白
骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種在組織中廣泛分布的、帶負電、非膠原性的磷酸化蛋白質，可以抑制草酸鈣晶體的生長，與體內的鈣化作用密切相關。OPN在腎臟中合成，主要分布在骨骼和腎臟，類似于氨基酸的形式排列，參與炎癥過程中白細胞的聚集，傷口的愈合及細胞的凋亡。實驗研究表明，OPN可能會抑制草酸鈣晶體的成核、生長和聚合［28］。Wesson等［29］觀察到OPN可以引導草酸鈣結石至脫水相，降低對腎小管上皮細胞的黏附。在復發(fā)性結石患者或有家族性結石患者的OPN基因中可看到一個堿基突變，是這類患者發(fā)病率增高的原因。綜上表明，OPN在預防泌尿系結石形成過程中發(fā)揮重要角色。
2．2促進因素
在腎臟的細胞表面，一些細胞碎片、聚合的蛋白質和其他晶體可能為成核提供場所。這些成核站點可以降低初始化結晶所需的超飽和溶液濃度，因此可以促進草酸鈣的結晶。尿酸結晶中的二水合物與草酸鈣結晶的一水合物的幾何結構的相似性使二者相輔相成，共同生長。另一個促進晶體形成和生長的因素是離子鈣，對新形成的晶體之間的調節(jié)能夠刺激結石的形成。
3總結
人類的泌尿系統(tǒng)是一個動態(tài)系統(tǒng)，尿路中超飽和溶液中的尿鹽和晶體長時間的沉積是泌尿系結石形成的根本所在。結石的抑制劑及促進劑處于一個動態(tài)水平的平衡。當抑制劑缺乏時，尿液中促進結石形成的啟動子就會啟動，促進結石的形成。形成后的結石本身引發(fā)了炎癥反應，導致上皮細胞的進一步分裂，促進其生長。除了飲食因素外，體內一些化合物的遺傳性使我們對家族性泌尿系結石有一個深刻的認識研究。泌尿系統(tǒng)結石發(fā)病機制及抑制劑的研究對今后泌尿系結石的預防及治療提供了新的思路。
參考文獻
［1］孫西釗，郭宏賽，葉章群，等．尿石的成因［J］．臨床泌尿外科雜志，2003，18
作者：閆衛(wèi)鋒 楊華 伍靜 葛文明 趙鋼勇 羅坤 單位：鄭州大學第五附屬醫(yī)院急診科
