中醫(yī)藥治療冠狀動脈微循環(huán)障礙研究

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1病因病機

《金匱要略》記載：“陽微陰弦”，強調(diào)胸陽不振、氣血痹阻是發(fā)病的先決條件，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)疾病發(fā)生、發(fā)展的機制，在前人的經(jīng)驗基礎(chǔ)上發(fā)展與創(chuàng)新，提出CMD的主要病機為心絡(luò)絀急、陽虛絡(luò)瘀、肝郁氣滯幾大類。

1．1氣虛血澀，心絡(luò)絀急

吳以嶺提出“孫絡(luò)－微血管”的概念，認為孫絡(luò)與微血管的結(jié)構(gòu)及功能極為相似［2］，孫絡(luò)絀急常表現(xiàn)為微血管的高度緊張狀態(tài)，引起血管痙攣，孫絡(luò)病變致使營衛(wèi)不和，進一步可發(fā)展為脈絡(luò)病變。張聰穎［3］認為，CMD的病機主要在于氣虛血瘀，心絡(luò)絀急，因氣為血之帥，氣虛則血行無力，血液運行不暢必滯留成瘀。另外，氣虛寒生，血遇寒則凝，不通則痛，并提倡以“絡(luò)病治心病”，建議中西醫(yī)互補治療CMD，可以發(fā)揮最大優(yōu)勢。

1．2陽虛寒凝血瘀

劉寨華等［4］認為，隨著年齡的增長，心陽逐漸衰退，陽虛運血無力，血滯為瘀，又因津血同源，津液失于陽氣的溫化，聚集生痰，痰瘀互結(jié)，黏膩阻絡(luò)，血流瘀滯，心肌缺血、缺氧時炎性物質(zhì)聚集，誘發(fā)心肌缺血后再灌注無復流，機制類似于此。桂枝茯苓肢囊具有溫陽通脈、活血化瘀、利水消腫的作用，馬剛［5］通過研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓肢囊的藥理作用類似于他汀類降脂藥物，具有抗炎、防止血管內(nèi)皮損傷的功效，能夠有效防治冠脈微循環(huán)障礙的發(fā)生。

1．3肝郁氣滯

毛靜遠［6］提出情志不遂是心臟X綜合征發(fā)生的要素，氣滯、痰濁、血瘀三個病理因素之間相互轉(zhuǎn)化，致使絡(luò)脈閉阻，進而胸痛發(fā)作，其創(chuàng)立了理氣寬胸活血方藥，通過理氣化痰、活血化瘀的治法化解心中郁結(jié)，疏通心脈瘀阻，經(jīng)臨床隨機對照試驗證實，理氣寬胸活血方劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療能有效改善患者心絞痛癥狀，提高運動耐量。周歡等［7］從大氣怫郁角度解釋CMD，認為其機制在于大氣郁結(jié)，難以運轉(zhuǎn)至心絡(luò)，瘀血內(nèi)生，閉阻心脈，經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)（PCI）雖然通過物理學方法實現(xiàn)了罪犯血管再通，但未能改變疾病的病因、病機以及患者體質(zhì)，斑塊脫落或冠狀動脈痙攣等因素均可造成冠脈微血管灌注受阻而出現(xiàn)再狹窄現(xiàn)象。

2辨證論治

中醫(yī)認為CMD的發(fā)病機制具有本虛標實的特點，本虛以陽虛、氣虛為主，標實以血瘀、痰濁為主，根據(jù)各時期CMD的病情變化，中醫(yī)利用同病異治的思想，確立了本病的主要治療原則為活血、通絡(luò)、散結(jié)、益氣、化痰、疏肝。

2．1益氣養(yǎng)陰，活血復脈

龍衛(wèi)平等［8］將因發(fā)作性胸痛住院的患者隨機分為治療組及對照組各30例，治療組在對照組基礎(chǔ)上加服通補兼施的益心飲，結(jié)果顯示治療組有效提高了冠狀動脈慢血流患者的運動耐董，改善胸痛癥狀及冠狀動脈血流董。中藥方劑加味生脈飲取三七及人參為主藥，益氣活血，減少心肌耗氧董，增加細胞新陳代謝，聯(lián)合常規(guī)西藥，起到穩(wěn)定血脂、改善冠脈微循環(huán)的雙重作用，有效降低了心絞痛發(fā)作頻率及靜息心電圖下浮程度［9］。益心舒肢囊利用藥物的特殊藥理特性，從減少炎性因芋、抑制血小板聚集、降低血脂濃度等方面多靶點干預冠狀動脈微血管，有效防止血栓形成［｜°］。

2．2搜風通絡(luò)，破瘀散結(jié)

通心絡(luò)肢囊以蟲類藥物為主破血通絡(luò)，加用人參補氣，冰片芳香走竄，對于冠狀動脈介入術(shù)后患者心肌功能修復、微循環(huán)改善起到顯著作用［11］。對于PCI術(shù)后仍然出現(xiàn)胸悶、心痛癥狀的患者，周袁申等［12］認為病因在于冠狀動脈微血管狹窄，病機為絡(luò)脈瘀阻，瘀血阻滯，邪留難去，其善用蟲類藥物，意在利用其走竄善行之性以破血通絡(luò)，輔佐大黃通腑下氣，避免患者因結(jié)便費力誘發(fā)心肌梗死，配合參芪等藥物益氣扶正，共奏破血行氣又不傷正之效。

2．3疏肝行氣，化痰祛瘀

王賢良等［13］通過向大鼠左心室注射月桂酸鈉法建立CMD大鼠模型，以理氣化痰活血方藥干預實驗動物，結(jié)果顯示，該方劑能夠改善冠脈微血管內(nèi)皮功能，減少微血管血栓形成。心痛靈瓜號方以“肝氣通則心氣和”為指導，心痛治肝，臨床隨機對照實驗證明在血液流變學方面，該方具有明顯降血脂及改善血液黏度的作用，能夠有效控制血栓形成［14］。陳韋等［15］通過向大鼠舌下靜脈注射垂體后葉素建立CMD模型，予化痰祛瘀顆粒灌胃干預大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化痰祛瘀顆粒改善CMD的機制與抑制一氧化氮（NO）及內(nèi)皮素l（ET－l）釋放相關(guān)，說明該方劑有效抑制血小板活化，防止血管痙攣，甚至具有改善心肌超微結(jié)構(gòu)的功效。

2．4溫陽通脈，散寒止痛

麝香保心丸中麝香及冰片具有擴張冠脈的作用，牛黃及蟾蜍減輕炎癥反應(yīng)，臨床試驗證明，單獨使用麝香保心丸與對照組聯(lián)合使用阿司匹林、辛伐他汀、硝酸酯類藥物相比，心臟X綜合征患者在癥狀及心電圖改善上療效相近［16］。通陽寬胸顆粒側(cè)重于溫通心脈，通陽化濁，在穩(wěn)固機體正氣的基礎(chǔ)上，去除痰瘀等邪氣干擾，調(diào)和陰陽，與冠脈微循環(huán)的氧化與抗氧化作用相契合［2］。補腎活血顆粒通過調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)、改善血管收縮的方式緩解CMD，該藥側(cè)重于補益腎氣，顧護陽氣之本，對于絕經(jīng)后心絞痛患者療效甚佳［17］。

3基礎(chǔ)研究

參與CMD形成的細胞主要包括冠脈微血管內(nèi)皮細胞（endothelialcells，ECs）、心肌細胞和微血管平滑肌細胞。但對于CMD的發(fā)生機制尚無統(tǒng)一的認識，主要研究集中在血小板聚集、氧化應(yīng)激、血液流變性、內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)等方面。

3．1血小板聚集

在Ca2＋作用下，血管性假血友病因子（vWF）及內(nèi)皮細胞膜表面的跨膜糖蛋白（TM）可與凝血酶特異性結(jié)合形成凝血酶復合物（APC），參與抗凝和促進纖溶的過程，是CMD發(fā)生的危險因素之一［18］。研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心顆?？梢越档图彝醚褐衯WF含量及TM－mRNA表達，具有保護微血管內(nèi)皮功能的作用［19］。NO／ET－1和前列腺素2（PGI2）／血栓素A2（TXA2）是由微血管內(nèi)皮細胞分泌的兩對血管舒縮因子，當NO／ET－1及PGI2／TXA2出現(xiàn)分泌平衡失調(diào)，微循環(huán)血液流速和心肌氧供需求將出現(xiàn)異常［m］，TXA2亦起到血管收縮作用，加速血小板凝聚。研究表明，心肌梗死后NO及PGI2分泌減少，ET－1及TXA2分泌增多［21］，參松養(yǎng)心顆粒可顯著提髙血漿中NO及PGE含量，降低ET4、TXA2水平，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成［｜9］。

3．2氣化應(yīng)激

3．2．1NRG－1／ErbB及PI3K／AKT信號通路神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白－l（NRG－l）與酪氨酸激酶受體（ErbB）結(jié)合構(gòu)成NRG－1／ErbB信號通路發(fā)揮生物學活性，在心肌細胞受損時，NRG－1激活ErbB4／ErbB4同型二聚體誘導PI3K／AKT活化［22］，PI3K／AKT信號通路通過調(diào)節(jié)氧自由基（R0S）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）的產(chǎn)生進而影響氧化應(yīng)激作用，保護心肌細胞免受由氧化負荷過大引起的細胞凋亡［23］，從而抑制CMD的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B對缺血再灌注心肌的保護作用機制可能與抑制PI3K／AKT信號通路相關(guān)［24］。3．2．2冠脈微循環(huán)平滑肌細胞增殖再灌注損傷使細胞釋放大量活性氧簇R0S后激活MAPK，MAPK又進一步激活核因子－kB，核因子－kB又可以促進R0S的形成，從而促使冠狀動脈微血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖和遷移。VSMC的病理性增殖合成大董的細胞外基質(zhì)，是形成CMD的一個主要原因。體外建立VSMC增殖模型，利用溫脈通藥物血清干預發(fā)現(xiàn)，溫脈通藥物呈劑量依賴性的抑制由血管緊張素n（AngII）誘導的VSMC增殖［25］。3．2．3MAPK－GSK3p－mPTP信號通路MAPK－GSK3p－mPTP是引起內(nèi)皮細胞舒縮功能障礙的通路之一，血脂異常情況下，細胞外信號誘導促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的亞型蛋白激酶（ERK）活性衰退，線粒體mPTP的上游信號（GSK3P）被激活，繼而mPTP被激活［2M，mPTP作為調(diào)控線粒體功能的一個重要開關(guān)［24］，其開放會引起線粒體腫脹，三磷酸腺苷（ATP）生成不足，以致冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)凋亡［27］，冠狀動脈微循環(huán)發(fā)生障礙。

3．3血液流變性

現(xiàn)代研究表明，心肌微循環(huán)障礙時冠狀血管阻力減低而非增加，血流灌注非但不減少，反而充血，稱為缺血再灌注引起的反應(yīng)性充血，同時心肌微循環(huán)中可能還會出現(xiàn)不同部位的微血管血流再分布現(xiàn)象，即毛細血管被“盜血”。臨床上常使用冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)（indexofmicrocirculatoryresistance，IMR）評價微循環(huán)功能，其獨立于心外膜系統(tǒng)且不受血流動力學影響，具有重復性強的優(yōu)勢。臨床隨機對照試驗顯示，益心飲能夠明顯降低冠脈慢血流患者ST段壓低時間及冠脈血流記幀數(shù)，有效改善CMD的血液流變功能t8］。

3．4微血管內(nèi)皮功能

正常的微血管內(nèi)皮功能是維持冠脈微血管系統(tǒng)穗態(tài)的前提，若微血管內(nèi)皮功能受損，則會出現(xiàn)血管異常收縮、血栓形成等現(xiàn)象。3．4．1微血管收縮NO與ET－1是由內(nèi)皮細胞分泌的一對重要的血管收縮因子，對維持血管張力起到關(guān)鍵作用，內(nèi)皮膜穴樣內(nèi)陷（caveolae）中的蛋白（caveo－lin－1）可以調(diào)節(jié)一氧化氮合成酶（eNOS）去棕櫚酸化及磷酸化，從而調(diào)節(jié)血管舒張因子NO的生成［28］，起到保護心臟微血管內(nèi)皮細胞的功能。谷萬里［29］通過實驗研究caveolae—caveolin調(diào)節(jié)NO的作用通路證明，大蒜素中等劑量組可以明顯著降低caveolin－1的生成，最終改善寒凝血瘀型大鼠心臟微循環(huán)功能，防止CMD的發(fā)生。桂枝茯苓肢囊具有解除平滑肌痙攣的作用，或許與其有效成分桂皮醛、芍藥苷影響內(nèi)皮細胞生成和釋放NOJET－1有關(guān)［5］。3．4．2微血管新生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）通過與特異性受體結(jié)合，促進冠脈微血管內(nèi)皮細胞分裂，促使新生血管生成，有利于側(cè)支循環(huán)的建立［3°］，并能夠改善內(nèi)皮依賴性舒縮功能，減少CMD的發(fā)生。徐丹萍等［31］通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈建立心肌梗死模型研究發(fā)現(xiàn)，參術(shù)冠心顆粒中、高劑董對于手術(shù)后大鼠VEGF的蛋白表達具有促進作用，說明參術(shù)冠心顆粒改善冠脈微循環(huán)狀態(tài)的機制可能與促進VEGF表達有關(guān)。

3．S炎性因素

炎性反應(yīng)參與微循環(huán)障礙的病理過程，炎癥細胞大量聚集于內(nèi)皮下組織，釋放蛋白酶及氧自由基等，可直接造成組織細胞的進一步受損，增加微血管的通透性；微動脈對內(nèi)源性血管舒張物質(zhì)的反應(yīng)性減弱及血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性增強。微循環(huán)的炎性反應(yīng)可能引起細胞組織缺氧和氣體交換障礙，而缺氧又可誘發(fā)某些內(nèi)皮因子改變，進一步損傷機體，形成惡性循環(huán)。超敏C反應(yīng)蛋白是一種急性時相蛋白，由白細胞介素＞6（IL＞6）刺激肝細胞合成，在炎癥及組織損傷時可促進其產(chǎn)生，是所有炎癥和血脂標記物中最有價值的心血管危險和強預測因子。李成林等［M］將82例冠心病患者隨機分為治療組與對照組，治療組在對照組的基礎(chǔ)上予益氣活血通絡(luò)方，試驗發(fā)現(xiàn)治療組對于減少超敏C反應(yīng)蛋白、白細胞介素1P更有優(yōu)勢。

4小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)對于CMD發(fā)病的不同時期采用辨證論治的方法，治療原則并不拘泥于活血化振，而是通過整體調(diào)節(jié)機體陰陽平衡，標本同治，以改善癥狀，調(diào)節(jié)體質(zhì)，提高生活質(zhì)量為目的，臨床療效顯著。同時中醫(yī)藥還具有不良反應(yīng)小、簡便驗廉的優(yōu)勢，值得臨床上推廣使用。目前對于中醫(yī)藥治療CMD的研究雖已取得一定進展，但國內(nèi)的臨床類研究仍缺少嚴格的隨機雙盲對照試驗，存在文獻質(zhì)量偏低的問題，實驗研究對于CMD機制解答相對表淺，多局限于對內(nèi)皮因子、炎性因子、凋亡機制等經(jīng)典機制的研究，且各因子及通路之間關(guān)聯(lián)性尚欠清晰，缺乏創(chuàng)新性，有關(guān)中藥有效成分的研究較少。因此應(yīng)針對上述不足，以后應(yīng)利用循證醫(yī)學證據(jù)客觀評價中醫(yī)藥的療效，同時深入研究中醫(yī)藥治療CMD的作用機制及有效成分，以期為中醫(yī)藥治療CMD提供更加客觀的證據(jù)。

作者：趙夢瑜 王凱 趙留莊 單位：天津中醫(yī)藥大學 首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院