中醫(yī)藥臨床研究中倫理的探討

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一、中醫(yī)藥研究方法學(xué)及療效評(píng)價(jià)

近年來(lái)中醫(yī)藥研究方法及療效評(píng)價(jià)問(wèn)題一直困擾著中醫(yī)界，如中藥多成分研究、古典經(jīng)方驗(yàn)證，這些研究是否只能采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）方法進(jìn)行嚴(yán)格統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案研究，還是可以采用體現(xiàn)個(gè)體化特點(diǎn)的“辨證施治”方案進(jìn)行研究？療效評(píng)價(jià)方面，除了客觀(guān)指標(biāo)（實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)）之外，生存質(zhì)量、證候?qū)W改善是否能作為主要療效指標(biāo)？

二、中醫(yī)藥研究風(fēng)險(xiǎn)與受益

中醫(yī)藥臨床治療過(guò)程中的臨床研究（基于真實(shí)世界的臨床研究），其中存在的問(wèn)題有，如何判斷風(fēng)險(xiǎn)與受益？應(yīng)當(dāng)遵循什么樣的倫理規(guī)范？例如，對(duì)慢性腹瀉中醫(yī)辨證，脾虛濕勝、腎陽(yáng)不足是2種常見(jiàn)證型，在辨證準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上，采用健脾利濕及溫腎固澀法，往往收效甚佳。此種治療模式已沿用千年，成為中醫(yī)常規(guī)療法，也就是中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療，而且是有效治療；然而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)慢性腹瀉的“標(biāo)準(zhǔn)治療”中，此種療法并未收錄，收錄的標(biāo)準(zhǔn)治療只是針對(duì)病因的對(duì)癥治療。雖然國(guó)人公認(rèn)中藥療效好，但國(guó)際上要求拿出循證醫(yī)學(xué)所要求的大樣本、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)證據(jù)，中醫(yī)界若沒(méi)有這些試驗(yàn)證據(jù)，就不能得到承認(rèn)。由此可能派生出“中醫(yī)藥辨證治療慢性腹瀉臨床研究”，思路將是：將病人隨機(jī)（其實(shí)很難做到）分為2組，1組為中藥辨證治療，1組為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)癥治療（得舒特、易蒙停、活菌制劑等），邀請(qǐng)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者志愿參加；這樣設(shè)計(jì)符合“研究”的定義：采用受試者的數(shù)據(jù)，以解決某個(gè)特定的科學(xué)問(wèn)題。此方案中中醫(yī)辨證治療是中醫(yī)學(xué)“標(biāo)準(zhǔn)治療”，只要辨證用藥準(zhǔn)確，也是“有效治療”，可是這并不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱(chēng)的“標(biāo)準(zhǔn)治療”。用現(xiàn)代生命倫理學(xué)觀(guān)念看來(lái)，只要是研究，就表明不確定性，可能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)可能來(lái)自研究藥物對(duì)人體的傷害，也可能來(lái)自于受試者隱私的保密、隨訪(fǎng)中帶來(lái)的不便，不涉及“未給予標(biāo)準(zhǔn)治療的風(fēng)險(xiǎn)”。但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀(guān)點(diǎn)還存在“未給予標(biāo)準(zhǔn)治療的風(fēng)險(xiǎn)”。因此，在倫理審查時(shí)就牽涉到方案設(shè)計(jì)方面，中藥治療組未采用所謂的“標(biāo)準(zhǔn)治療”，是否符合倫理，以及如何判斷“風(fēng)險(xiǎn)與受益”。

三、嚴(yán)重不良事件的上報(bào)及不良反應(yīng)的判斷

本研究對(duì)中醫(yī)藥倫理審查平臺(tái)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，各倫理委員會(huì)收到嚴(yán)重不良事件普遍偏少，有些倫理委員會(huì)甚至1年都沒(méi)有受理1例嚴(yán)重不良事件報(bào)告，這與項(xiàng)目數(shù)量、項(xiàng)目中受試者數(shù)量明顯不符；即使發(fā)生嚴(yán)重不良事件，中藥多成分混合物特性使不良事件與藥物之間的因果性難以判斷。在研究過(guò)程中，中藥組一旦發(fā)生不良事件，如何判斷“與研究藥物相關(guān)還是不相關(guān)”以及“損害與賠償”標(biāo)準(zhǔn)如何界定，成為中醫(yī)藥倫理審查中的難點(diǎn)。中醫(yī)藥不良反應(yīng)一定存在，尤其近年多有報(bào)道中藥注射液不良反應(yīng)，但在研究實(shí)際操作過(guò)程中很難實(shí)現(xiàn)研究者自我監(jiān)督、按程序上報(bào)，這就造成潛在風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中未被發(fā)現(xiàn)或上報(bào)的不良反應(yīng)在上市后再不斷被報(bào)道，加大了臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。如何完善倫理審查的跟蹤審查環(huán)節(jié)，更多地促進(jìn)嚴(yán)重不良事件上報(bào)，以便得出中藥安全性客觀(guān)結(jié)論，是對(duì)倫理審查制度的一個(gè)挑戰(zhàn)。

四、中醫(yī)藥研究倫理審查：內(nèi)行容易忽視的風(fēng)險(xiǎn)盲點(diǎn)

例如晚期肝癌的臨床研究，對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療，治療組為標(biāo)準(zhǔn)治療加中醫(yī)藥辨證施治，觀(guān)察2組患者生存期差異。有中醫(yī)背景的倫理審查委員普遍認(rèn)可中醫(yī)藥在晚期惡性腫瘤方面“減毒增效”作用（減少放化療藥物毒副作用、延長(zhǎng)患者生存期、提高患者生命質(zhì)量），對(duì)此項(xiàng)目的直觀(guān)印象為無(wú)大風(fēng)險(xiǎn)，為中醫(yī)藥常規(guī)診療。因而很容易得出項(xiàng)目“有研究的科學(xué)依據(jù)，假設(shè)條件充分，設(shè)計(jì)科學(xué)，風(fēng)險(xiǎn)與受益合理”，即“在科學(xué)性和倫理合理性方面可以接受”?？墒侨魪奈唇佑|過(guò)中醫(yī)的外行（LayPerson）或者西醫(yī)醫(yī)生看來(lái)，晚期癌癥病人長(zhǎng)期服用具體成分不明中藥可能具有很大風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥有效性和安全性確實(shí)需要向世人提供證據(jù)，不能用籠而統(tǒng)之的“感覺(jué)”來(lái)代替，這就提醒倫理委員在審查時(shí)，不能用頭腦中固有觀(guān)念代替客觀(guān)思考，既避免“外行”夸大風(fēng)險(xiǎn)，也要避免“內(nèi)行”審查時(shí)容易存在的風(fēng)險(xiǎn)盲點(diǎn)，忽視可能的風(fēng)險(xiǎn)研究。西太平洋地區(qū)倫理審查委員會(huì)（TheForumforEthicalReviewCommitteesintheAsianandWesternPacific，F(xiàn)ERCAP）評(píng)鑒時(shí)，在中醫(yī)藥研究的風(fēng)險(xiǎn)方面，中醫(yī)背景評(píng)估專(zhuān)家與外籍專(zhuān)家之間常有爭(zhēng)議與探討，且很難說(shuō)服對(duì)方。這種探討與爭(zhēng)議與視角不同有關(guān)，但有利于科學(xué)進(jìn)步。因此在一個(gè)倫理審查團(tuán)隊(duì)中存在不同背景人員、積極進(jìn)行討論極其必要。

五、上市后中藥再評(píng)價(jià)研究：倫理審查標(biāo)準(zhǔn)如何把握

目前在中醫(yī)藥倫理審查實(shí)際工作中對(duì)科學(xué)性研究的把握尺度遇到爭(zhēng)議，比如中藥上市藥物再評(píng)價(jià)研究，為了得到規(guī)范的研究結(jié)果，彌補(bǔ)當(dāng)年上市前的研究不足，研究設(shè)計(jì)按照國(guó)家要求，參照上市前2、3期研究進(jìn)行設(shè)計(jì)，這種情況下，倫理審查標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)當(dāng)參照新藥審查的標(biāo)準(zhǔn)，要求提供臨床前藥理毒理資料及上市后劑型藥效改進(jìn)資料并對(duì)其進(jìn)行規(guī)范性審查，目前的實(shí)際情況是申辦者可能很難提供符合要求的臨床前資料。因此，在審查研究時(shí)可能認(rèn)為沒(méi)有充分的依據(jù)。目前中國(guó)已初步搭建了一批中醫(yī)藥倫理審查平臺(tái)，平臺(tái)的構(gòu)建借鑒了國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，又充分地考慮了中國(guó)的國(guó)情，具有很大的可操作性，但進(jìn)一步的建設(shè)還很重要。如何更好進(jìn)行中醫(yī)藥科研設(shè)計(jì)，既充分體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀(guān)、辨證論治的特色優(yōu)勢(shì)，又能拿出讓世人普遍接受的科學(xué)結(jié)論；在中醫(yī)藥科學(xué)研究中，倫理審查委員應(yīng)當(dāng)扮演什么樣的角色，用什么樣的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同類(lèi)別的研究進(jìn)行審查，既促進(jìn)中醫(yī)藥研究進(jìn)步，又維護(hù)中醫(yī)藥受試者的合法權(quán)利；針對(duì)這些問(wèn)題，倫理平臺(tái)的建設(shè)核心為規(guī)范不同類(lèi)別中醫(yī)藥研究的操作規(guī)程和審查標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中醫(yī)藥科研倫理審查中的特殊倫理問(wèn)題進(jìn)行研究和解答，實(shí)實(shí)在在發(fā)揮審查作用，提高審查質(zhì)量。倫理審查平臺(tái)核心質(zhì)量的提高需要提升平臺(tái)中受試者保護(hù)“體系”作用，即在政府主導(dǎo)下，強(qiáng)化科研機(jī)構(gòu)對(duì)科研倫理重要性認(rèn)識(shí)；倫理平臺(tái)在運(yùn)行過(guò)程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步優(yōu)化審查流程，完善各項(xiàng)制度，建立倫理委員會(huì)、倫理委員會(huì)辦公室、科研管理部門(mén)、研究者間暢通的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制；加強(qiáng)研究機(jī)構(gòu)的全員培訓(xùn)、分類(lèi)培訓(xùn)（倫理委員會(huì)主任委員及委員培訓(xùn)、秘書(shū)培訓(xùn)，研究者培訓(xùn)）。通過(guò)中醫(yī)藥臨床研究倫理審查平臺(tái)建設(shè)，才能既促進(jìn)倫理委員會(huì)的發(fā)展，又推動(dòng)所在機(jī)構(gòu)醫(yī)療、教學(xué)和科研水平的全面提升。國(guó)內(nèi)有識(shí)之士發(fā)出呼吁：“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，倫理先行；科技支撐，倫理護(hù)航”，“在科學(xué)與倫理的完美結(jié)合中，讓我們與生命共享榮光”。重視生命倫理，不僅能實(shí)現(xiàn)對(duì)患者、受試者的保護(hù)，也能實(shí)現(xiàn)對(duì)合理科學(xué)研究的尊重和保護(hù)，更能實(shí)現(xiàn)對(duì)即將接受和使用科研成果的老百姓的尊重和保護(hù)＊。重視中醫(yī)藥研究倫理審查工作，解決中醫(yī)藥倫理審查過(guò)程中特殊倫理問(wèn)題，制定中醫(yī)藥倫理審查標(biāo)準(zhǔn)，提高倫理審查質(zhì)量，在推動(dòng)中醫(yī)藥科研進(jìn)步的同時(shí)維護(hù)中醫(yī)藥受試者的合法權(quán)利，是每一位中醫(yī)藥臨床研究倫理審查工作者的義務(wù)和使命。

作者：王春芳 李 艷 李 真 徐立然 郭新民 白 樺 單位：河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)