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關(guān)于睪丸生殖細胞瘤的臨床醫(yī)學(xué)論文

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關(guān)于睪丸生殖細胞瘤的臨床醫(yī)學(xué)論文

一、睪丸生殖細胞瘤概述

(1)睪丸生殖細胞瘤的分類

TGCT包括兩種不同的組織學(xué)亞型,精原細胞瘤(seminoma,SE)和非精原細胞瘤(nonseminoma,NSE)。精原細胞瘤具有育精生殖細胞的形態(tài)特征,對于放療和化療異常敏感。非精原細胞瘤細胞具有胚胎和胚外兩種分化狀態(tài),包括受精卵時期(胚胎癌)、胚樣體細胞分化組織(畸胎瘤)以及不同的胚胎外衍生物(卵黃囊瘤和絨膜癌)。多數(shù)非精原細胞瘤是這些成分的混合體。嬰兒和老齡人中少見TGCT。嬰幼兒易發(fā)生卵黃囊瘤(yolksactumour,YST)和成熟畸胎瘤(teratoma,TE),老齡人(臨床平均診斷年齡為53.6歲)易發(fā)生精母細胞精原細胞瘤(spermatocyticseminoma,SS)。精母細胞精原細胞瘤也很少見,僅占生殖細胞來源的精原細胞瘤的2%-5%。臨床上,精原細胞瘤和非精原細胞瘤的治愈率均超過90%,高于成人實體腫瘤。

(2)睪丸生殖細胞瘤發(fā)生的危險因素

TGCT具有復(fù)雜病理學(xué)特征。在TGCT發(fā)生過程中,易感基因和環(huán)境因素發(fā)揮重要作用。此外,種族、特定職業(yè)、較高的社會經(jīng)濟階層、陽性家族病史、睪丸萎縮、生殖腺不育、妊娠期高水平的雌激素接觸、新生兒黃疸、出生時的體重等因素都可能會增加TGCT的發(fā)病率。目前普遍認為隱睪是TGCT發(fā)生的危險因素,近10%的TGCT與之有關(guān)。無論是否進行睪丸矯正,隱睪患者發(fā)生TGCT的可能性增加四倍。(3睪丸生殖細胞瘤發(fā)生過程中生殖細胞的轉(zhuǎn)化機制有關(guān)TGCT發(fā)生過程中生殖細胞的轉(zhuǎn)化機制,存在兩種理論。第一種理論由Chagant和Houldsworth提出。他們認為最可能發(fā)生轉(zhuǎn)化的靶細胞是處于偶線期—雙線期的精母細胞。在這個階段,細胞已經(jīng)完成DNA復(fù)制和p53蛋白上調(diào)。p53蛋白上調(diào)主要是延長各相期時間以及染色體的重組。如果精母細胞沒有完成染色體重組,DNA鏈則發(fā)生斷裂,p53將觸發(fā)細胞凋亡。該理論還認為染色體重組異常的事件可能導(dǎo)致12號染色體短臂(theshortarmofchromosome12,12p)拷貝數(shù)增加。在該時期,若體內(nèi)存在致瘤性細胞周期蛋白D2,這種遺傳物質(zhì)不穩(wěn)定的細胞就可能逃脫p53介導(dǎo)的細胞凋亡,進入惡性增殖周期,最終發(fā)育成為腫瘤細胞系。第二種理論由Skakkebaek和他的同事]提出,認為胎兒生殖母細胞(原始生殖細胞)在子宮環(huán)境因素的影響下,可能發(fā)生異常的細胞分裂,這些異常細胞對于初生后和青春期的促性腺激素的刺激敏感,很容易發(fā)展為管內(nèi)生殖細胞未分化型(intratubulargermcellneoplasia,unclassifiedtype,IGCNU)。

二、睪丸生殖細胞瘤的遺傳易感性及相關(guān)基因

(1)遺傳易感性

研究發(fā)現(xiàn)25-33%的TGCT病人有遺傳易感性。大約2%的睪丸腫瘤患者會影響到其他家庭成員的病發(fā)。易感家庭的患病成員一般不多于2個,并且只是同宗兄妹而不是父子之間。Leahy應(yīng)用全基因組連鎖分析法對35個TGCT易感家族進行的研究表明,1號、4號(兩個區(qū)域)、5號、14號和18號染色體有連鎖。另一項針對54個易感家族進行的研究沒有發(fā)現(xiàn)1號染色體連鎖,但有證據(jù)表明4cen-q13參與TGCT的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)4號染色體其他區(qū)域(p14-p13)和5號染色體都有相似的結(jié)果。此項研究進一步證實4號染色體連鎖,也表明18號染色體有連鎖,還發(fā)現(xiàn)2號染色體短臂和3q的端粒區(qū)也有連鎖。綜合兩項研究表明12號染色體長臂的端粒區(qū)有連鎖,但在各自的研究中沒有發(fā)現(xiàn)這一點。最近有研究表明,在隱睪和雙側(cè)生殖細胞瘤中發(fā)現(xiàn)Xq27有連鎖,但具體參與的基因尚不清楚。到目前為止,沒有關(guān)于嬰兒生殖細胞腫瘤和精母細胞精原細胞腫瘤的家族史研究的報道。

(2)感位點

TGCT中最常見的染色體異常形式是12號染色體短臂等臂染色體(isochromosomeoftheshortarmofchromosome12),即i(12p),由Atkin和Baker于1981年發(fā)現(xiàn)。他們認為TGCT的發(fā)生起源于一種減數(shù)分裂粗線期的前體細胞。目前為止,尚不能證實某一特定候選基因確與TGCT病理直接相關(guān)。

(3)基因家族

睪丸癌(cancer-testis,CT)基因?qū)儆谏臣毎鲆赘谢颍⒏鶕?jù)其表達譜不同而命名。健康男性中CT基因的表達僅限于配子和滋養(yǎng)層細胞。在惡性腫瘤男性中,限制CT基因表達的調(diào)控機制遭到破壞,這些CT基因表達在各種異質(zhì)性腫瘤中。表中列出一部分人CT基因及其染色體定位。目前應(yīng)用于鑒定CT基因的技術(shù)主要有,T細胞表面抗原克隆、cDNA文庫的血清學(xué)分析、差異基因表達分析和生物信息學(xué)。除了某些例外,多數(shù)已知的CT基因均定位于X染色體,歸屬于多基因家族。此外,也有許多CT候選基因定位于1、3、6、8、12、15、18、20及21號染色體上。研究表明,CT基因多在精原細胞瘤細胞中表達,非精原細胞瘤中少量表達,但在畸胎瘤中未檢測到CT基因表達。所以,CT基因的異常表達是睪丸生殖細胞腫瘤發(fā)生的一個重要特征。

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