人工智能助力精準(zhǔn)病理診斷發(fā)展

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【關(guān)鍵詞】人工智能；病理學(xué)；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；診斷

病理學(xué)對疾病診斷和分類的重要性不可低估，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)所必需的組織病理診斷和分類、精準(zhǔn)的生物標(biāo)記物評估、復(fù)雜的二代測序結(jié)果的分析解讀等日益增加的臨床需求，給本來就十分稀缺的病理醫(yī)生在工作量和專業(yè)知識更新上都帶來了空前的壓力，精準(zhǔn)病理診斷已成為影響精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的主要瓶頸之一。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)給病理診斷帶來的變化至少包括：定性診斷變?yōu)楦嗑?xì)的定量評分；單基因檢測變?yōu)楦鼜?fù)雜的多基因檢測分析；單維度的分析診斷變?yōu)槎嗑S度的分析診斷；靜態(tài)的一次性診斷變?yōu)槿^程長期的動態(tài)診斷和分析；有創(chuàng)手術(shù)獲取的充足檢材變?yōu)槲?chuàng)獲取的微量檢材。這些變化帶來的繁雜程度，給傳統(tǒng)的病理診斷帶來了巨大的挑戰(zhàn)，有的已達(dá)到了病理醫(yī)生能力的極限或已觸及了復(fù)雜定量這類病理醫(yī)生能力的短板。尋找新的技術(shù)和工具勢在必行，以計算機(jī)技術(shù)為基礎(chǔ)的人工智能（artificialintelligence，AI）正為我們帶來新的希望。

1AI輔助病變組織的精準(zhǔn)獲取

病理診斷首先需要通過手術(shù)標(biāo)本精準(zhǔn)地獲取病變組織，了解病變組織的分布情況，還需要了解手術(shù)標(biāo)本的邊緣是否有病變殘留，新輔助治療后的手術(shù)標(biāo)本還需要分析腫瘤在治療后的反應(yīng)情況，這些都是非常費時費力的工作。由于肉眼觀察的局限性，我們通常只有相對盲目地選取大量的組織塊，從中大海撈針般發(fā)現(xiàn)并分析病變組織。熒光成像、高光譜成像、近紅外多光譜成像、高光譜結(jié)合可見光成像、太赫茲成像和高頻超聲成像等新技術(shù)已超越了傳統(tǒng)可見光肉眼觀察的認(rèn)知[1-6]，AI技術(shù)輔以各種新的光學(xué)手段為我們探索出了一條“事半功倍”的新路。而AI輔助拼圖形成的虛擬大切片，也可能完全替代傳統(tǒng)上需要昂貴的專用設(shè)備和繁雜的操作流程才能完成的大組織切片[7]。

2AI輔助組織病理精準(zhǔn)診斷

依賴形態(tài)學(xué)的組織病理診斷目前仍是病理學(xué)診斷的主要手段，通過顯微鏡下觀察分析載玻片上的組織切片來進(jìn)行的診斷常被作為診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。顯微圖像的數(shù)字化為AI輔助組織病理診斷和分類奠定了基礎(chǔ)。AI輔助組織病理診斷已有大量的研究成果，目前認(rèn)為其已能達(dá)到病理醫(yī)生診斷的同樣水平，在某些方面甚至超越了病理醫(yī)生的日常工作能力，尤其是AI具有良好的可重復(fù)性，在速度和效率上也有優(yōu)勢，在細(xì)胞學(xué)篩查上更顯示了“不知疲倦”和不遺漏病變的優(yōu)勢[8]。AI在淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移評估上顯示了更精準(zhǔn)的前景，在乳腺癌新輔助化療療效預(yù)測上也有好的結(jié)果，本刊在本期也有這類工作的論著刊載[9]。AI輔助組織病理精準(zhǔn)診斷，不僅在腫瘤病理診斷領(lǐng)域，在非腫瘤的病理診斷上也將發(fā)揮重要作用。NIRSCHL等[10]發(fā)開了一種卷積神經(jīng)元模型，從心內(nèi)膜活檢組織的HE染色的數(shù)字切片評估心力衰竭，其結(jié)果優(yōu)于兩位參與研究的病理醫(yī)生的成績。而2019年的1篇報道發(fā)現(xiàn)，可以利用深度學(xué)習(xí)模型在十二指腸活檢切片上區(qū)分乳糜瀉、非特異性十二指腸炎和正常組織[11]。

3AI輔助組織學(xué)分級和定量評分

組織學(xué)分級是腫瘤治療和預(yù)后的重要獨立指標(biāo)，有十分重要的臨床價值，在前列腺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等腫瘤的診斷中都是必須報告的項目。但在病理醫(yī)生的日常診斷中，其重復(fù)性并不理想，主觀性較強。盡管我們已經(jīng)采用了診斷指南和圖示卡片等一系列方法來加以改進(jìn)，但其差異仍明顯存在，重復(fù)性仍待提高。利用AI來輔助進(jìn)行腫瘤的組織學(xué)分級是實用和可行的，能明顯提高腫瘤的精準(zhǔn)病理診斷水平[12]。組織學(xué)診斷的一些定量評分，比如核分裂計數(shù)、腫瘤細(xì)胞的核級評分和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）等在臨床上都很有價值，也是AI輔助診斷的一個“用武之地”，同樣實用和可行[13]。

4AI輔助腫瘤生物標(biāo)記物的精準(zhǔn)評估

腫瘤生物標(biāo)記物的量化評估是精準(zhǔn)病理診斷的一個主要內(nèi)容。病理醫(yī)生對腫瘤生物標(biāo)記物的定性判讀具有較大的優(yōu)勢，但對精準(zhǔn)的量化則主觀性較強、變異較大、重復(fù)性不好，對多重標(biāo)記等更繁雜的定量標(biāo)記更加困難，依賴計算機(jī)圖像分析的輔助AI在這方面則具有優(yōu)勢[14]。Ki67增殖指數(shù)等的量化評分在臨床上有很重要的價值，AI在這些方面有明顯的優(yōu)勢，最近在線上的2021版國際乳腺癌Ki67工作組關(guān)于ki67評估的共識就明確指出了AI輔助自動化評分可能是解決Ki67評估痛點的可行方案，并介紹了一些開放和商業(yè)化的工作平臺[15]。

5AI輔助基于HE圖像預(yù)測分子特征和精準(zhǔn)的生物信息解讀

近年不斷有研究報道嘗試用深度學(xué)習(xí)來預(yù)測病變組織的基因改變和分子表達(dá)情況，包括利用深度學(xué)習(xí)對非小細(xì)胞肺癌組織病理圖像進(jìn)行分類和突變預(yù)測的工作[16]，通過深度學(xué)習(xí)來預(yù)測前列腺癌HE圖像上speckle-typePOZprotein（SPOP）突變狀態(tài)的工作[17]，以及利用深度學(xué)習(xí)模型直接從胃癌和結(jié)腸癌的HE組織圖像預(yù)測微衛(wèi)星不穩(wěn)定的工作[18]等。更重要的是隨著高通量測序的日益普遍應(yīng)用，生物信息學(xué)面臨著如何將這海量的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為有價值的診斷信息的問題。AI技術(shù)以其高效和精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)處理能力，在生物信息學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等領(lǐng)域均具有很好的應(yīng)用價值。

6AI輔助信息整合實現(xiàn)深層次的精準(zhǔn)診斷

有一些重要的診斷信息并非來源于某項單一的檢測信息的分析，而是從多個檢測信息的整合中挖掘分析獲得。AI可以輔助我們方便地獲取所有的診斷信息，還有可能輔助我們綜合分析，吸納每一種檢測的優(yōu)勢和長處，獲得更深層次的精準(zhǔn)診斷。病理學(xué)診斷并不僅限于組織形態(tài)的認(rèn)識，通過整合患者的臨床信息、影像信息、檢驗（化學(xué)病理學(xué)）結(jié)果、治療經(jīng)過及反應(yīng)、甚至包括患者的社會經(jīng)歷、家族遺傳信息等作出診斷是病理診斷的完整內(nèi)涵，病理醫(yī)生不僅要重視自己生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，更要重視所有醫(yī)療數(shù)據(jù)的整合利用，AI在這方面是我們的好幫手。

7AI輔助基于HE圖像精準(zhǔn)預(yù)測患者的生存和預(yù)后

除了利用AI輔助病理學(xué)常規(guī)診斷外，深度學(xué)習(xí)還可以超越我們?nèi)粘５慕M織病理診斷，擴(kuò)展對疾病的認(rèn)識。KULKARMI等[19]2020年發(fā)表的工作顯示深度學(xué)習(xí)根據(jù)早期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)HE圖像預(yù)測患者的預(yù)后取得了較好的結(jié)果；2018年發(fā)表的文章則用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的腦膠質(zhì)瘤模型與COX比例風(fēng)險模型相結(jié)合預(yù)測患者的預(yù)后，取得較好的效果，其預(yù)測能力與神經(jīng)病理學(xué)家的組織學(xué)分級相當(dāng)[20]。這些初步研究的成果想要不斷完善達(dá)到甚至超過臨床實際應(yīng)用的水平，肯定還有很多路要走。但回想在實現(xiàn)顯微鏡圖像數(shù)字化的初期，1994年人類第一個全切片數(shù)字掃描（wholeslideimaging,WSI）系統(tǒng)BLISS誕生時，當(dāng)初搭建這個系統(tǒng)的價格非常高昂，且掃描一張切片需要整整一天的時間；而到了今天，WSI掃描系統(tǒng)的成本已相當(dāng)便宜，掃描一張切片的時間已可以用秒來計算，一項變革性技術(shù)的發(fā)展與完善常常超越我們的想象，我們?yōu)槭裁床豢梢韵嘈叛矍斑@些病理AI的萌芽會日漸根深葉茂、綠樹成蔭呢？已有的研究表明，AI為精準(zhǔn)病理診斷拓寬了思路，打破了技術(shù)和病理醫(yī)生能力的瓶頸，在許多已有的精準(zhǔn)病理診斷研究成果上，AI已可以和病理醫(yī)生的表現(xiàn)相當(dāng)，在更多可能的領(lǐng)域甚至?xí)讲±磲t(yī)生現(xiàn)有的能力和認(rèn)知。人與AI的緊密結(jié)合和優(yōu)勢互補，會讓精準(zhǔn)病理診斷邁上一個新的臺階。醫(yī)學(xué)是最年輕的科學(xué)，是實踐鑄就的科學(xué)，積極大膽的探索，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，長期的大數(shù)據(jù)研究和前瞻性驗證一定會讓我們有一個AI輔助、人類主宰的更加準(zhǔn)確、可靠、重復(fù)性好和高效率的精準(zhǔn)病理診斷。病理AI的發(fā)展非常迅速，近些年隨著以深度學(xué)習(xí)為核心的AI技術(shù)的快速發(fā)展，數(shù)字病理與AI的協(xié)同應(yīng)用產(chǎn)生的計算病理，以及更為廣延的智慧病理一定會帶來精準(zhǔn)病理診斷的美好未來，成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的堅固基石。

作者：步宏 單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院